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格列卫的应用 Glivec (imatinib): 简单介绍 作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（imatinib mes ylate）的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径 开发历史 甲磺酸伊马替尼由Novartis 公司开发，其化学名为4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。 甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于治疗α-干扰素（interfer on－alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请，在国内则于2001年4月4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。 适应症 慢性粒细胞白血病：急变期、加速期和慢性粒细胞白血病用于干扰失败的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，将格列卫作为治疗慢性髓样白血病病人的一线用药； 恶性胃肠道间质瘤：不能手术切除的恶性胃肠道间质瘤，手术失败的恶性胃肠道间质瘤或转移的恶性胃肠道间质瘤。 2002年2月1日，FDA批准了格列卫的第二个适应症，即用于治疗不能进行手术切除的胃肠道间质肿瘤， 适应症 无法切除的、转移性和或复发性的隆凸性皮肤纤维瘤 顽固性Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病 与血小板源性生长因子受体（PDGFR）基因排列相关的骨髓异常增生性疾病 FIP1L1/PDGFR-a融和基因阳性或隐性嗜酸性粒细胞过多综合症或慢性嗜酸性粒细胞白血病 无D816V基因突变或不明基因突变的系统性肥大细胞增多症 CML 慢性粒细胞白血病（Chronic Myelogenous－Leukemia ，CML）是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(Chronic PHase，CP）演变为加速期（AcceleratePHase，AP）最终进入急变期（Blastic PHase，BP） 白血病细胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色体易位（Ph染色体）及由该染色体易位导致形成的B C R / A B L 融合基因异常 作用机制 慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常[9,22，后者会产生一种被称之为 Bcr－Ab1的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与 Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，进而抑制Bcr－Ab1阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。 靶向治疗 酪氨酸激酶抑制剂。主要有格列卫（伊马替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl 蛋白抑制剂和Src 酪氨酸激酶抑制剂dasatinib于2006 年6 月28 日获FDA 批准上市.AMN107 已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，即将获FDA批准上市，其余尚未进入临床试验 针对Bcr/Abl 蛋白下游信号传导的阻断剂。主要有法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制剂。法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras 蛋白PI-3 激酶及MEPK 抑制剂。 疗效 大量临床研究的结论显示，格列卫治疗的血液学完全缓解率（HCR ）、细胞遗传学完全缓解率（CCR）和主要分子生物学反应率（MCR）在C M L 的不同发展阶段中显著不同，按它们的高低或疗效的好与差排序为：CML 慢性早期＞慢性晚期＞加速期＞急变期，越早用CCR、MCR 越高，无疾病进展生存率越高。 有限资料报告尽管格列卫治疗获得细胞遗传学或分子水平完全缓解，但停药后CML 仍又复发，因此，仅用格列卫治疗能否根治CML 仍然需要更远期的随访 并发症和处理 恶心、局限性水肿，肌肉痛性痉挛、腹泻、呕吐、皮疹、乏力及血细胞减少 最近有文献报告357 例CML患者应用格列卫治疗4.5～5年，应用600～800 mg/d 者占10%，300 mg/d占9%，400 mg/d 占81%，在持续治疗3 年以上的427 例患者中发生Ⅲ～Ⅳ级副作用占7%，它们的主要不良反应及其比例为中性粒细