多氯联苯醌诱导细胞凋亡信号转导途径研究.pdfVIP

S02-015多氯联苯醌诱导细胞凋亡的信号转 导途径研究 董慧，李玲瑞，宋尔群，宋杨 （西南大学药学院重庆 400715 ） 多氯联苯（PCBs ）是人工合成的化合物，因其具有良好的化学稳定性、绝缘性、热稳 定性、阻燃性、导热性，在 20 世纪 30 年代大量生产并被广泛应用。但 PCBs 同时具备难降 解性、生物毒性、生物蓄积性、远距离迁移性的特征，是典型的持久性有机污染物之一，造 成了全球性的空气、水和土壤环境的污染问题，并对人类的健康构成持续性威胁。 近年来，关于 PCBs 及其代谢产物的毒性作用研究取得了充分进展，发现在低剂量长期 暴露或短期大剂量暴露于 PCBs 及其代谢物条件下，能够给生物体造成严重的危害，包括生 殖毒性、免疫毒性、神经毒性、皮肤毒性、甚至致癌性。最近一些研究表明，PCBs 的代谢 产物能够引起机体的氧化应激反应，造成不同程度的氧化损伤 。 PCBs 对细胞增殖的抑制作用，提示我们细胞凋亡可能在其毒性中起到了重要作用。细 胞凋亡是一种主动过程，是细胞对环境的生理性病理性刺激信号，环境条件的变化或缓和性 损伤产生的应答有序变化的死亡过程。细胞凋亡的调控是复杂而精密的，主要包括三种信号 转导途径：死亡受体途径、线粒体依赖途径和内质网途径。我们认为线粒体途径可能在 PCBs 醌类代谢物诱导细胞凋亡中起到了主要作用。但 PCBs 代谢物是如何导致线粒体功能失调以 及哪些上游信号参与了线粒体途径尚未明确，同时，在其诱导细胞凋亡过程中是否引起细胞 周期的变化，二者之间的联系仍有待研究。 综上所述，本课题以体外培养人肝癌 HepG2 细胞为研究对象，验证多氯联苯醌能否诱 导 HepG2 发生凋亡。在此基础上，根据目前已知的细胞凋亡机理模式，逐步推测线粒体依 赖凋亡途径中，上、下游可能参与涉及到的一些凋亡调控蛋 ，并用系列实验验证，最终构 建出一条必经完整的多氯联苯醌诱导凋亡的线粒体依赖信号转导途径。同时对多氯联苯醌引 起细胞周期的变化进行检测，以期对凋亡机制有更深入的了解。 通过本论文的研究，可以进一步完善 PCBs 对细胞毒性作用机制，为深入阐明多氯联苯 醌诱导细胞凋亡的分子机制提供重要的理论依据，进而为 PCB 造成疾病的治疗和预防提供 新的思路。 基金项目：国家自然科学基金 (NSFC, 教育部新世纪优秀人才支持计划 (NCET-10-0660) 参考文献 1. Tian, X.; Song, E.; Pi, R.; Zhu, X.; Liu, L.; Ma, X.; Dong, H.; Liu, J.; Song, Y., Polychlorinated biphenyls and their different level metabolites as inhibitors of glutathione S-transferase isoenzymes. ChemBiolInteract2012,198, 1-8. 2. Liu, J.; Song, E.; Liu, L.; Ma, X.; Tian, X.; Dong, H.; Song, Y., Polychlorinated biphenyl quinone metabolites lead to oxidative stress in HepG2 cells and the protective role of dihydrolipoic acid. Toxicol In Vitro2012,26, 841-8.