低分子肝素磷脂复合物口服吸收研究.pdfVIP

低分子肝素磷脂复合物的口服吸收研究 张治云‘，凌沛学1’2，王凤山2，张天民2 (1．山东省生物药物研究院，山东济南250108；2．山东大学药学院，山东济南250012) 【摘要】目的研究低分子肝素磷脂复合物大鼠口服吸收情况．方法灌胃给大鼠以低分子肝素磷脂复合 物、低分子肝素和磷脂混合物、低分子肝素、磷脂以及生理盐水，然后剪黾取血，测定大鼠全血凝固时 h 间，并比较给药前后各组全血凝固时间的变化．结果大鼠灌胃给以低分子肝素磷脂复合物后，l一3 全血凝固时间较其他各对照组显著延长．结论低分子肝素与磷脂形成复合物后，其口服吸收显著提高． 【关键词】低分子肝素；磷脂复合物；口服 molecular 低分子肝素(10w weightheparin。LMWH)临床上主要用于预防深静脉血栓、肺动脉血栓， 治疗不稳定心绞痛和心肌梗死，还用于血液体外循环和血液透析等，由于其口服生物利用度低，目前临 床应用的LMWH多为注射剂。利用吸收促进剂是提高药物口服生物利用度的常用方法之一，如表面活性 剂胆酸盐类、脂肪酸类等。吸收促进剂通过改变肠道黏液流变学性质，提高细胞膜流动性、溶解膜成分、 与膜蛋白相互作用，调节磷脂酶C紧密连接物等可能的机制促进吸收n’21。磷脂是具有两亲性的表面活性 剂，也属于脂肪酸类，具有多种保健功能，可与ⅨWH发生相互作用，促进其口服吸收。 l材料与方法 1．1材料 LMwH(河北常山生化药业股份有限公司，批号：050802)；LipoidE80蛋黄卵磷脂(德国Lipoid 利宝益公司)： Wistar大鼠，260～300 g，雄性，山东大学医学院实验动物中心提供。 1．2方法 LMWH进入血液中后，一部分被血管内皮细胞所摄取嘲，不易被检测出来：而且检测血液中LMwH常 用进口试剂盒，价格昂贵，用生物反应可全面地反映进入血液中并发挥其药效作用的LMEI的量H3。取雄 h，只给饮水，给药剂量为卵磷脂530 磷脂混合物以及LMwH卵磷脂复合物，实验前禁食12 mg／kg，LMWH 140 mg／kg。 分别于用药后O、l、3、5、8、12h大鼠剪尾取血，小心滴在载玻片上，同时开始计时，每 隔30 S用细针沿血滴边缘至中心轻轻挑起看是否有血丝出现，以血液滴在载玻片上至血丝出现的时间 作为大鼠全血凝固时间，每个时间点每只大鼠取血2滴取其凝血时间的平均值作为血液凝固时间。 2结果与分析 大鼠口服LMwH卵磷脂复合物后，不同时间点全血凝固时间见表l。 表1 口服LMWH卵磷脂复合物大鼠凝血时间 Tab1 The timeofratsafteroraladministrationof clotting LMWH-phospholipidscomplex陋，JF8) 注；·表示与生理盐水组、卵磷脂组、LMWH组、混合物组有显著差异(尸0．05) ● h到5 从表1可以看出各组凝血时间变化趋势基本一致，从0 h逐渐变短，而从8h到12h又逐 渐延长。可能是因为大鼠剪尾取血后，体内凝血机制激活，各种凝血因子处于高活性状态，取血次数越 多，对大鼠凝血系统的影响越大，凝血逐渐加快。5h后，随着取血间隔时间的延长，凝血系统逐渐恢 复，凝血时间逐渐延长。对各组凝血时间进行统计分析，口服复合物组在1h和3h处，凝血时间明显 长于生理盐水组、卵磷脂组、LMIH组和混合物组。统计分析1h和3h处，复合物组的凝血时间与其他 各组有显著差异(尺O．05)。 3讨论 ^ 肝素属大分子多糖类且带有大量阴离子负荷，这是其口服后不能有效地被胃肠道黏膜吸收的主要原 因。提高肝素口服吸收的主要途径有：