磺酰脲类抑制剂和乙酰羟基酸合成酶的DFT-QSAR研究.pdfVIP

第七届全固新农药刨制学术交流会论文集 磺酰脲类抑制剂与乙酰羟基酸合成酶的DFT-QSAR研究 余志红牛聪伟班树荣席真。 (南开大学元素有机化学研究所，元素有机化学国家重点实验室。化学生物学系，天津，300071) 摘要：本文对45个磺酰脲化合物进行了DFT-QSAR研究，定义了一种全新的量子化学参数，用来将 某一等电子密度下的电子云体积相对于母体分子的增量值加权分配到取代基上。形成一种局域化的取代基 电子云密度体积参数，使其成为可以直接而有效的表征立体效应的量子化学参数，将基于量化计算的 立了高质量的DFT-QSAR模型，从电子结构层次上进一步理解了磺酰脲除草剂与AHAS相互作用机理． 关键词：乙酰羟基酸合成酶；磺酰脲除草剂；密度泛函理论(DFT)；DFT-OSAR 1引言 乙酰羟基酸合成酶1,2(Acetohydroxyacid2．2．1．6)是催化支链氨基酸(缬氨酸、 synthase，AHAS，EC 亮氨酸、异亮氨酸)生物合成途径中的第一个关键性的酶。它是几类结构上无关的除草剂，如磺酰脲类、 咪唑啉酮类、三唑嘧啶类、嘧啶水杨酸类等的作用靶标，是一种具有重要农学意义的靶标酶。 小分子与靶酶有效作用位点在电子性质、立体性质及疏水性质等方面的相互匹配性是影响其相互作用 的决定性因素，而这种相互匹配性从根本上来说都是与小分子及靶酶有效作用位点的电子结构特征紧密相 关的。通过基于密度泛函理论的量化计算，获得一系列信息来较为精确地反映化合物的电子结构特征。以 这些信息作为QSAR研究中的描述符，再采用适当的方法进行分析建模，可以得到高质量的QSAR理论 模型3-50这类描述符能够很好的说明与电子性质相关的一些因素，并且具有“精确定量表征”和“可以直 接说明可能的相互作用机理”的优点，但是长期以来，仍然没有发现它可以直接的说明与空间效应相关的 问题，缺少直接而有效地表征立体效应的描述符6。 为了更好的理解磺酰脲化合物与AHAS酶的相互作用机理，为设计并开发出新型的反抗性的除草剂 提供理论指导；同时为了开发在DFT-QSAR中可以直接有效的表征空间效应的量化参数，我们针对一系 列磺酰脲类化合物进行了创新的DFT-QSAR研究。 2材料与方法 所有的分子模建和前期准备工作都在PC机上的Gaussian 03软件7完成，该软件运行在“南开之星”超级计算机上． 2．1数据集 整个数据集包含有45个磺酰脲类化合物，它们的结构通式如图1所示，其结构差异主要体现在RI、 合物)，训练集用于建立DFT-QSAR模型，而测试集用于测试所建模型的预测能力。研究中使用的活性值 p蜀指的是化合物对于E 本文中使用的所有l(i值均为本实验室在酶水平测定所得。 75 第七届伞囝新农药创制学术交流会论文集 12 R· 08 O 19 R2 2 8沁爪 H H 89 3 R3 4 图1．数据集中磺酰脲类化合物的结构通式。 2．2分子建模 后的骨架结构，以此为模板，分别在RI到№位置上进行相应的取代，之后进行加H操作，即完成了每一 个分子的初始结构构建。 2．3DFT计算 DFT计算主要涉及到几何结构优化、频率计算、单点能计算、布居分析、电子云密度体积计算等方 面。需要重点指出的是，在计算电子云密度体积时，将每bohr3体积内的点数由默认的20增加到1000， 平行计算5次取平均值，以增加得到的电子云密度体积的准确性。 2．4计算量化参数 我们