药物晶型研究讲座.pptVIP

十二、晶型药物的质量控制 晶型药物的质量控制与一般化学药物的质量控制存在一定的差异性，除应该具备一般化学药物质量控制要求外，需要增加对晶型物质的种类与晶型物质的含量控制指标。 晶型药物质量控制应包括：晶型药物原料的质量控制；固体制剂中使用的辅料质量控制；固体制剂中的原料药晶型质量控制等 晶型药物原料的质量标准： 晶型种类：确定药用晶型种类。可以是单一晶型，也可以是混合晶型。 晶型纯度：根据不同晶型物质的生物活性、毒副作用等制备合理的晶型纯度标准。 晶型比例：当药用晶型为混合晶型时，需要对不同晶型物质的种类、含量、比例进行有效地质量控制。 质量控制标准：晶型药物标准给出的是一个范围，而非某个固定的数值。 晶型药物原料质量控制方法 * * 药物晶型研究 段玉春 自然界中的固体化学物质，由于分子结构的构型、构象、分子排列、分子作用力、共晶物质等各种因素影响，存在两种或多种分子排列状态，形成不同的物质存在状态，这种现象被称为“固体化学物质的多晶型现象”。 一、概述 人们发现药物在临床应用中存在一定的质量和疗效的不稳定现象，而且这种现象在国产和进口同一药物中十分普遍；此外，不同制药企业生产的同一药物品种间或制药企业自身的不同批号药品间的质量和临床疗效差异也非常普遍。通过研究发现影响药物产品质量的重要因素是由于固体化学药物存在多晶型现象。化学药物不同晶型状态物质可以造成生物体吸收的几倍甚至数十倍以上的作用差异，同时稳定性也不相同。 晶型药物存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不局限于口服固体药物(片剂、胶囊、颗粒剂等)，还应该包括各种固体注射制剂类型(如粉针剂等)。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。 二、晶型药物的基本特征 晶型药物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或非手性化学物质，化学药物的分子构象可以发生变化，可以存在不同的分子内和分子间作用力(例如：氢键、盐键、配位键、范德华力等)。 晶型药物的物质组成 每种化学物质均存在不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时，需要注意该药物可能存在多晶型问题： 1．药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时； 2．药物分子骨架柔性较大而易于形成多构象时 3．药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时 4．药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时 5．药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时 6．药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时 7．药物样品异吸湿时等。 1．固体物质的化学成分(单一成分、混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量)； 2．固体物质的分子结构(构型，构象)； 3．固体物质的晶体学参数(晶系，晶胞参数，对称元素)； 4．固体物质分子排列规律及周期性(全局有序状态，部分有序状态，全局无序状态)； 5．固体物质分子内与分子间的作用力(氢键，盐键，配位键)等。 三、影响固体化学物质产生多晶型现象的参量 1．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的温度参数变化而产生不同的晶型固体物质。 2．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂条件下，由于结晶时的压力参数变化而产生不同的晶型固体物质。 3．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长时间参数变化而产生不同的晶型固体物质。 四、影响化学药物产生多晶型的主要原因： 4．相同化学药物，在相同的重结晶溶剂与温度条件下，由于使用晶体生长溶剂参数变化而产生不同的晶型固体物质。 5．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶溶剂种类与数量参数变化而产生不同的晶型固体物质。 6．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的结晶水数量与位置参数变化而产生不同的晶型固体物质。 7．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子立体手性参数变化而产生不同的晶型固体物质。 8．相同化学药物，在不同的重结晶溶剂条件下，由于晶体中所含有的药物分子自身构象参数变化而产生不同的晶型固体物质。 9．相同化学药物，在与各种有机酸或无机酸成盐时，由于晶体中所含有盐种类不同、成盐数量与盐键等参数变化而产生不同的晶型固体物质。 10．相同化学药物，在与不同金属元素络合时，由于晶体中所含有的金属元素种类不同、金属络合配位键数不同等参数变化而产生不同的晶型固体物质等。 五、固体化学药物晶型分类 1 分子结构变化产生的多晶型现象 构象变化和构型变化 2 分子周期排列规律变化产生的多晶型现象 全局有序、部分有序与部分无序和全局无序 3 药物与溶剂分子作用产生的多晶