第十三章甾类药物.pptVIP

雌激素、雄激素、孕激素、肾上腺皮质激 素及有关合成类似物 第一节 雄性激素和蛋白同化激素(Androgens and Anabolic Agents) 结构特点：4-烯-3-酮；17 ?-羟基或酯 作用：男性；促进蛋白合成 治疗：蛋白代谢系统和内分泌系统 雄酮、睾丸素（作用时间短，口服无效） 对睾丸素结构改造 17-羟基酯化：增加脂溶性（延效） 17-甲基：增加位阻，增加稳定性（难代谢氧化） 4-引入卤素或19-去甲，A环改造 降低雄性激素活性，增加蛋白同化作用 丙酸睾酮 结构特点： ?， ?-不饱和酮结构（紫外吸收） 睾酮长效衍生物，注射一次维持药效2-4天 甲睾酮 化学名：17?-17 ?-羟基雄甾-4-烯-3-酮 白色晶性粉末，吸湿 作用：男性缺乏睾丸素引起疾病；女性功能性子宫出血和迁移性乳腺癌 毒性：黄疸、男性化 苯丙酸诺龙：19-去甲-17 ?-羟基-4-雄甾烯-3-酮-17 ?-苯丙酸酯 结构特点： 19-去甲 蛋白同化激素，作用持久，雄激素作用小，促进蛋白质合成，抑制氨基酸分解，使钙磷沉淀和促进骨组织生长 临床：慢性消耗性疾病、严重灼伤、骨质疏松、发育不良等 副作用：男性、黄疸、肝功能障碍等 达那唑：17 ?-孕甾-2，4-二烯-20-炔并[2，3-d]异恶唑-17-醇（炔睾醇、安宫唑） A环改造雄激素药物 弱雄性激素，蛋白同化作用和抗孕激素 治疗：子宫内膜异位首选，预防纤维性乳腺炎结节；性早熟、系统性红斑狼疮、血友病等 三、构效关系 基本结构：5?-雄甾烷 1、3-酮和3?-OH的引入使雄激素活性增加 2、17?-OH成酯具有长效作用 3、 17?-烷基引入阻止17-基团代谢，可口服 4、2位引入取代基（如羟亚甲基）或对A环进行修 饰，同化作用增加 5、19-去甲基雄激素增加蛋白同化活性，降低雄性 活性 四、雄性激素拮抗剂 1、雄性激素受体拮抗剂：氟他胺 2、雄性激素生物合成抑制剂（抑制5 ? -还原 酶）：非那雄胺 第二节 雌激素类药物（Female Sex Hormones and Agents) 结构特点：A环为芳环，3位酚羟基或酯；17-羟基、酮基或酯 主要药物：雌激素 一、甾类雌激素 20世纪30年代：雌酚酮、雌三醇、雌二醇 结构改造：延长药效（酯化） 增加位阻，防氧化：17-乙炔基 代表药物 炔雌醇：3-羟基-19-去甲-17 ?-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔-17-醇 溶解性：溶于NaOH溶液；酸性（3-OH） 显色：硫酸中；硝酸银沉淀（ ） 口服避孕药中最常用雌激素组分 高效、长效（3-醚化，脂溶性增加，代谢减慢） 临床：月经紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等 与孕激素如炔诺酮、甲地孕酮配伍口服避孕 雌二醇 化学名：雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17?-二醇 结构特点：雌烷母环、A环芳环，无19-去甲 稳定性：空气中稳定，17-OH（体内氧化，失活；酯化、长效） 酸碱性：C-3酚羟基，弱酸性 代谢：雌三醇，3-/17-OH硫酸酯或葡萄糖醛酸酯 临床：卵巢功能不全病症（更年期障碍、子宫发育不全及月经失调等） 尼尔雌醇 3-环戊氧-19-去甲-17 ?-孕甾-1，3，5（10）-三烯-20-炔- 16 ?， 17 ? -二醇（雌三醇、E3醚、CEE3） 口服长效雌激素 雌激素缺乏引起的绝经期或更年期综合症 二、非甾体类雌激素 三、构效关系 共同结构：A环芳构化、3-OH、19-去甲基和17-含氧功能基 （1）17 ?-OH和3-OH之间保持一定距离 （2）17 ?引入乙炔基具有口服活性 （3）甾核非必需基团，满足雌激素结构特征的二苯乙烯衍 生物和天然化合物也具有雌激素活性 （4）具有刚性和惰性骨架，形成氢键基团（=O、-OH、- NH等）之间距离应在0.85nm,分子宽度为0.38nm （5）3-OH和/或17?-OH成酯，延长疗效或提高药物作用选 择性 四、抗雌激素类药物 第三节 孕激素类药物（Progestogen Agents) 一、孕激素和甾体避孕药 临床：预防先兆流产，治疗子宫内膜移位 口服避孕药成分 结构特征：A环4-烯-3-酮，17-甲基酮 黄体酮（孕酮）：口服无效，肌注 1. 孕酮类孕激素 17 ?-引入OH:孕激素活性下降； 成酯：作用增强持久； 6-引入双键、氯或甲基：作用增强 2. 睾酮类孕激素 睾丸素17-引入乙炔：失去雄激素活性，显示孕激素活性 19-去甲：合成有特色高效孕激素 黄体酮 化学名：孕甾-4-烯-3，20-酮 两种晶型： ? -（稀醇）/ ?-（石油醚），活性无差别 结构