DNA修复复合体DNA-PK——肿瘤放疗中的药理学靶点.pdfVIP

·808· 肿瘤防治研究2007年第34卷第10期 靶点 王莉敏综述，陈元审校 关键词：DNA修复；DNA-PK抑制剂；肿瘤；放疗增敏 中图分类号：R730．23文献标识码：A 文章编号：1000-8578(2007)10-0808—03 0引言 目前在研究有关肿瘤细胞对放疗敏感性方面， 是参与双链损伤修复的修复复合体的基本组成成 DNA修复蛋白的抑制剂是一个热点。在修复DNA分。本文主要讨论DNA—PK作为一个药理学靶点 的蛋白中，DNA依赖的蛋白激酶(DNA-PK)参与了的相关内容、其抑制剂的生物学特性以及增加细胞 多细胞生物的非同源末端连接(NHEJ)过程，能保对放疗敏感性的影响。 护由于电离辐射所致双链DNA被破坏的细胞，所 以它的特异性抑制剂作为放疗增敏剂倍受关注。本 2 NHEJ途径中的双链损伤修复复合体DNA-PK 当DNA双链受到损伤时，细胞将通过不同的途 文就DNA损伤修复的机制及DNA-PK抑制物的 生物学特性进行阐述。 经启动应答克服损伤进行修复。尽管同源性重组修 复可恢复DNA链的连续性，但哺乳动物细胞中 1概述 NHFJ途径在双链损伤修复过程中起主要作用。 为提高肿瘤患者的生存率，应不断选择毒副作 用尽量小的综合治疗方法。寻找能有效抑制DNA 损伤修复的因子以运用到放疗增敏中，是目前研究 DNA-PK这个丝／苏氨酸激酶，正是包括催化亚单位 的一热点。DNA损伤触发各种细胞应答，其中包括 DNA—PKcS和调节亚单位Ku蛋白两部分的复合物， DNA的自我修复，途径有逆转，切除或再结合等，可 它通过激活后的构像改变[5]，产生生物学效应。 以多种途径共同参与。研究表明，对放疗不敏感的 肿瘤细胞，其DNA具有很强的修复活性。据此制 药公司一直着手于对DNA修复抑制剂的开发。 C-末端结构域和参与信号传导的磷脂酰肌醇激酶3 但DNA修复抑制剂可引起不良反应。因 DNA修复是正常细胞的生理现象，参与基因稳定性 其靠近激酶活性区的3002—3850位氨基酸处是与ku 的维持，其活性被抑制可导致碱基错配修复或核苷 蛋白相互作用的部位，细胞凋亡时DNA-PKcs在肽链 剪切修复能力的下降，引发正常组织恶变，因此将 中间部位断裂而失活；Ku蛋白是一种自身抗原，由2 DNA修复活性作为药理学靶点时必须仔细研究其 条多肽链紧密结合在一起形成异二聚体结构，两条肽 修复机制及参与反应的关键蛋白，以助评估潜在副 作用如细胞毒性或癌变，并设计特异性强的抑制剂。 在各种DNA修复途经中，具有两个临床应用 因位于2q33—34，编码732个氨基酸，相对分子质量约 价值：(1)由06一烷基鸟嘌呤甲基转移酶(AGT)所 个预先形成的通道特异性地连接到双链损伤处，分别 参与的06一烷基鸟嘌呤的逆转机制[11；(2)主要通 识别并结合于每一条DNA链末端，然后以ATP依赖 过非同源末端连接(NHEJ)途经的双链损伤修复机 的方式沿DNA链分别向两端滑动一小段距离，同时 制[2]。在哺乳动物细胞中NHEJ途径需要一些因 Ku本身所具有的弱解旋酶活性使2个断端局部解 收稿日期：2006—09-19；修回日期：2006一11—08 作者单位：430030武汉，华中科技大学附属同济医院肿伤部位[4|，与之结合并激活其丝／苏氨酸激酶活性，磷 瘤中心 酸化参与修复及损伤信号传导的一系列蛋白质，如断 通讯作者：陈元，E-mail：chenyuan008@163．corn 端经核酸外切酶修