Wnt信号传导通路在阿尔茨海默病中的研究进展.pdfVIP

430 中华神经医学杂志2080年4月第7卷 第4期 ChniJNeuro贝e氏八prll2008，Vol7，No4 ·综 述 · Wnt信号传导通路在阿尔茨海默病中的研究进展 张雄 李呈 关【键词1阿尔茨海默病;wni信号传导通路;p一连环蛋白;早老素一1 [中图分类号]R74916 [文献标识码IA [文章编号] 1671一8925(2008)04一430一03 ReesarchProgressintheroleofWntsignalingPahtwayinAlzheimer’5disease ZH乃NC Xiong， LIYu. De户ratmentof枷holO9卜hCo刀qgi鳍Uni:ersiytofMedic以反 ien‘es Chon邵1鳍 400016，China K【eywords]Alzheimer’sdisease;WntsingalingPhatway;日一catenin;PS一1 阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)是一种中枢神经 究细胞戮附分子E一钙粘蛋白(E一ac曲rein)相关分子时发现 系统的退行性变性疾病，主要表现为进行性的认知功能障碍 的，它是Wllt信号途径中有转录调控活性的关键成员，在细 和精神神经异常。AD的病因与发病机制至今尚未阐明。由于 胞核内与Wllt途径的另一成员T细胞因子/淋巴增强因子 在神经系统的发育过程中，Wnt信号传导通路在细胞间砧附 (Tcellafctor/1y111phoidenhnacerafcotr，Tc分LeO合从而激活靶 及细胞分化上起着重要作用，所以它越来越受到人们的关 基因的转录3[]。p一catenin外显子3的第33，37，41，45位密码 注。近来有研究表明Wnt信号传导通路中多个信号分子的改 子编码区域是p一actneni蛋白与GSK一3p磷酸化的结合位点， 变均与AD的发生、发展密切相关。 其突变或缺失都会导致p一actenin不能与GsK一3p结合而不被 降解，从而在胞浆内积累后进人胞核，激活靶基因，促使神经 一、wni信号传导通路 细胞的变性。 在神经系统的发生发育过程中，Wllt信号传导通路蛋白 一般认为的经典Wnt途径为当Wllt信号途径激活时， 在细胞间赫附及细胞分化上起着重要作用。它是一条十分保 Wllt蛋白通过旁分泌或自分泌的方式与细胞膜表面跨膜受 守的信号传导通路，从低等生物果蝇至高等哺乳动物，其成 体Fz蛋白结合，同时Dhs蛋白被激活、磷酸化后与APC结 员都具有高度的同源性Jl[。Wllt信号传导通路蛋自是一种分 合，抑制GsK一3p的活性，从而阻断p一catenin磷酸化和泛素 泌型糖蛋白，含一段信号肤及23或24个位置保守的半胧氨 化，引起件actneni在胞质内积累而进人细胞核，与核内转录 酸残基。通常认为，经典的Wnt信号传导通路组成成分主要 因子Tc/fLef形成复合体，从而激活一系列Wnt信号靶基因， 包括:跨膜受体卷曲蛋白、散乱蛋白、酪蛋白激酶、轴蛋白和 包括原癌基因(c一my)c，细胞周期蛋白(ycdniD)I的转录和表 卜链蛋白。其中，跨膜受体Fz蛋白是一族7次跨膜蛋白，其 达，调控细胞生长 叭 当Wnt途径失活时，胞浆中大部分 氨基端的配体结合区(cysteinerichdomain，CDR)富含半胧 卜catneni与细胞膜上的钙粘蛋白(E一acdhrein)结合，少部分与 氨酸，是Wnt途径中最主要的受体蛋白，它和辅助受体低密 胞浆中的APC、Axin、GSK一3p、CKal相互作用形成 “多蛋自 度脂蛋白受体相关蛋白5/6(lowdensiytlipoproteinreceptor 降解复合物”，]「。CKla将p一catenin的se讨