肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿关节炎的研究进展.docVIP

肿瘤坏死因子抑制剂治疗 类风湿关节炎的研究进展 张志红 吴小华 王志辉 摘 要 目的：探讨肿瘤坏死因子（TNF-a）抑制剂治疗类风湿性关节炎（RA）的作用机制及效果。方法：通过4种不同厂家生产的TNF-a抑制剂药物，在临床中应用的结果进行统计分析。结果：TNF-a抑制剂治疗RA的疗效明显优于其他药物，特别是对常规治疗无效的关节强制性脊髓炎患者有利。结论：随着TNF-a抑制剂的开发和应用，为RA的治疗提供了新的前景。 关键词：肿瘤坏死因子抑制剂；类风湿性关节炎；研究发展。 类风湿性关节炎是以关节膜慢性、进行性炎症损害为特征，进行性、侵蚀性的关节炎为主要临床表现的慢性致残性自身免疫性疾病。肿瘤坏死因子（Tu-mor necrosis factor alpha, TNF-a）被认为在RA的发展中具有重要的作用。近年来，随着TNF-a抑制剂的发展和使用，RA的治疗进入一个崭新的时代，本人就近年来TNF-a抑制剂英语RA的治疗进行总结。 1 TNF-a及其治疗RA机制 TNF-a是一种促炎性细胞因子，在免疫反应、验证和损伤反应中起着重要作用，在影响细胞增殖和细胞凋亡的同时还能影响多种正常细胞的生成分化，并与其他细胞因子一起形成复杂的免疫网络[1]。RA滑膜细胞及滑膜组织中浸润的单核细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等产生大量的细胞因子[2]，这些细胞因子通过作用于多种细胞并相互调节，形成一个复杂的网络，网络的失衡促进了RA的发生和发展。TNF-a是活动期RA滑膜中的主要细胞因子之一，主要由滑膜巨噬细胞产生。他能刺激滑膜成纤维细胞增生，分泌白介素（IL-6）、粒-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、趋化因子以及基质金属蛋白醇和前列腺素等效应分子，在RA的发病中起着极其重要的作用[3]。同时TNF-a可激活血管内皮细胞、增强内皮细胞黏附分子的表达，是血液中的白细胞通过黏附分子相互作用被汇集到关节腔而诱发炎症。 RA病理损伤主要涉及的细胞群包括T淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、滑膜成纤维细胞、软骨细胞等，表现在细胞活化、增殖、分化、凋亡、蛋白表达等多个环节障碍。致炎细胞因子作为街介导炎症、细胞生长和激活的重要作用在RA的发病机制上发挥作用，趋化因子、黏附因子、蛋白酶分子等与RA发病也密切相关。TNF-a可促成滑膜细胞、软骨细胞合成并释放前列腺素E2(PGE2)和胶原酶，它们引发滑模炎症反应、软骨基质的崩解，而局部免疫复合物和有利的胶原等分解产物，刺激TNF-a合成，以致形成一个恶性循环。TNF-a促成人软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶原激活剂使蛋白溶酶原转化成纤维蛋白溶酶而降解纤维蛋白，加速胶原的分解代谢。 2 TNF-a抑制剂的开发与应用 TNF-a抑制剂作用是特异性地拮抗TNF-a、抑制TNF-a，从而控制RA的病情进展。目前已批准上市的TNF-a抑制剂主要有Golimumab、Infliximab、Adalimumab和Etanercept等。 2.1 Golimumab Golimumab(GNTO 148)于2009年由美国食品与食物管理局（FDA）批准，用于成人中度与重度活动型RA、银屑病关节炎（PsA）及强直性脊柱炎（AS）的治疗。Golimumab为人抗TNF-aIgG1单克隆抗体，能够靶向中和可溶性和跨模型的TNF-a活性。Golimumab的给药剂量为每4周50—100mg。Golimumab区别于其他产品的主要因素在于给药方便，只需每4周1次皮下注射，而Infliximab需要每8周1次2小时的持续静脉输注， Adalimumab和Etanercept需要每隔1周皮下注射。Golimumab最早于加拿大上市，2008年3月在欧盟提出申请，2008年6月在美国提出上市申请，2009年下半年由西安杨森在中国推出。 Golimumab的5项III期临床试验结果中，4项试验（GO-REVEAL,GO-RAISE,GO-FORWARD,GO-AFTER）达到一级评价终点，1项GO-BEFORE未达到一级品价终点。GO-REVEAL试验显示，Golimumab对使用甲氨蝶呤（MTX）.柳氮磺吡啶等病情改善型抗风湿药治疗无效的银屑病关节炎患者有利。GO-RAISE试验结果显示，Golimumab对常规治疗无效的关节强硬性脊椎炎患者有利；GO-FORWARD试验同样显示，其对MTX无效的RA患者有利。GO-AFTER试验研究结果表明，Golimumab对已使用一种抗-TNF药治疗无效的RA患者有利。但是在GO-BEFORE实验中发现，对从未用过MTX的患者，Golimumab加MTX在统计学上并不比但用MTX的利益更为显著。 2.2 Infliximab 商品名：Remicade,由JohnsonJohnson公司开发，1999年1