药代动力学研究与生物等效性研究中应注意的几个问题.pdfVIP

药代动力学研究及生物等效性研究中应注意的几个问题 胡蓓(中国协和医科大学北京协和医院临床药理中。) 摘要：本文根据作者的工作经验，针对药代动力学研究及生物等效性研究的试验设计中常遇到的几个问 题，如受试者数目的确定、给药剂量与机体暴露之间相关关系的计算、标准参比药物的选择及高脂试验餐的 配方等进行了讨论。 一、受试者的数目 (一)药代动力学研究 几年来在工作中接触了大量国外制药公司的I期临床药代动力学研究报告。尽管由于公司不同、研究 药品不同及治疗领域的不同，药代动力学研究的内容有所不同，但这些研究报告提供的药代动力学设计方案 中关于受试者数目的问题基本上有以下共性。 国外制药公司在药物开发的过程中，通常不止进行一个药代动力学试验。在研究药物初次用于人体时， 单剂给药的药代动力学研究常常设计为剂量范围宽、分组多、受试者数目较少的平行试验，以便初步确定研 究药物的线性药代动力学范围。一般从临床拟采用的治疗剂量的一个分量，如它的1／5开始，剂量递增至耐 受性试验提供的最大耐受剂量。根据临床前动物实验数据预测的可能的治疗窗范围的宽窄制定剂量分组的 差距，范围宽的可采用等比的方式爬升剂量，反之则采用等差的方式。剂量组大多分为5—7组，每组4—6 名受试者。在多剂给药的药代动力学研究中，常结合耐受性试验，进行一个较长给药周期(如2周至4周)的 in 稳态药代动力学试验，受试者数目依然比较少，每组4—6名受试者。而在完成最初的(Firstman)药代动 力学试验之后，往往还要进一步确定线性药代动力学的范围及稳态药代动力学的特征。此时试验设计的特 点为剂量范围缩小、分组减少至3组、受试者数目增多至lO一15人、在可能的情况下采用交叉试验设计。国 外制药公司的这种研究方式无疑为全面了解研究药物的药代动力学特征提供了充分的数据，也使得他们的 研究报告呈现了试验设计的多样性。这种多样性是导致国内的研究者在设计药代动力学研究试验时，针对 受试者数目引用国外资料时引起争论的原因之一。鉴于我国的药品开发现状，申办者在I期临床试验中，为 了达到申报的最低要求，只希望做一次线性药代动力学和稳态药代动力学的研究。在这种情况下，为了得到 比较确定的研究结果，最好是采用剂量范围缩小、分组减少至3组、受试者数目较多(10—12人)的试验设 计。 (二)生物等效性研究 受试者数目的确定在生物等效性研究的设计中关系十分重大，直接影响到试验的结果。受试者数目太 少时，得到错误结果的可能性太大。受试者数目太多又直接增加了研究的成本。研究者在设计试验时，应首 先明确会影响受试者数目的三个主要因素，即反映该研究药物吸收程度的主要药代动力学参数在人群中的 变异情况(cV％)、拟研究制剂预期的制剂间的相似程度(F％)的估计及把握度的设计范围(一般设计为大于 等于80％)。在确定受试者数目之前，应尽量收集文献资料，从以往药代动力学研究的数据中了解拟研究药 物的主要药代动力学参数在人群中的变异情况，并从药学资料中了解试验制剂和标准参比制剂之间的药学 数据。如果基于统计学把握度计算出的受试者数目少于指导原则中推荐的数目也应该是可以接受的。 =、在单剂给药的药代动力学研究中。线性范围的计算方法 在国外药代动力学研究报告中曾经见到以下几种计算方法。 1．以每个受试者的参数为基础，通过给药剂量与各个受试者的AUC和c一的相关分析，得到直线回归 方程的相关系数，再对相关系数进行t检验或r检验。检验结果为统计学显著相关时，认为在被检验的剂量 范围内药物的机体暴露与剂量的增加成比例。 2．采用生物等效分析的方法将不同剂量组的、归一化的、经对数转换的c。。和AUC与其中一个剂量组 411 (c一)和0．8—1．25(AUCo一。)之外则判断c一和AUC的增加与剂量的增加不成比例。 其定义为： Ln(PK)=Ln(a)+口*Ln(Dose)+error． 这里假设PK参数和剂量水平的关系为： PK=a*Dose^(p)． a参数被称为比例常数(proportionality 为模型的形状参数(shape PK参数的剂量比例只依赖于p参数值。如果p参数值接近于1，则剂量比例能够确立。相反，如果B参数值 接近于o，则PK参数与剂量相互独立，不