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血管活性物质一氧化氮、内皮素-1 在慢性肝炎与肝硬化患者中的变化与机制探讨 前 言 (Preface) 肝硬化(liver cirrhosis) 是多种慢性肝病晚期的组织学表现，由病毒性肝炎等多种 因素共同引起。目前全球HBV 感染病毒携带者在 3.5 亿以上，我国现有 HBsAg 阳性 约 1.2 亿人，慢性乙肝患者约有 3000 万人以上，占全世界肝炎总数的 80%左右，资料 显示：约 25%～40%慢性乙肝患者最终将发展为肝硬化，甚至肝癌。我国目前肝硬化 患者达 180～300 万，而且此数目还在逐年上升，已对国民经济发展和人们健康造成了 重大影响，而新疆又是我国慢性肝炎、肝硬化的高发区。 我国肝病患者大多数为病毒性肝炎，大多数肝病患者就诊时已发展为肝纤维化或 [1] 肝硬化，目前研究认为肝纤维化是可逆性病变，而肝硬化则不可逆转 。病因治疗虽 然是根本措施，但抗病毒治疗有一定的局限性，如治疗有效率仅为 30%～40% 、病毒 变异、耐药、药物昂贵等，而目前新技术新手段如肝移植、门脉高压的放射学以及内 窥镜处理均为晚期的姑息疗法，可有限延长患者寿命，但价格昂贵，且可利用的资源 有限，如肝源不足等。因此，如何解决上亿人乙型肝炎、丙型肝炎等各种肝炎造成的 肝硬化的治疗问题变得极为紧迫和重要。 肝硬化以细胞外基质增加为特征，同时伴有肝细胞的广泛破坏、再生，导致肝小 叶和肝血管结构的紊乱，各种原因引起的肝硬化失代偿期可出现肝功能减退、门静脉 高压等多种严重并发症。门静脉高压侧支循环的建立会导致上消化道出血、肝性脑病， 其中食管胃底静脉曲张破裂出血病死率为 50 ％～60 ％，然而目前尚无有效的根治方 法。肝硬化发生时，间质纤维增生，肝脏血管床改建是门静脉高压形成的病理基础， 同时机体内扩血管物质的增多和血管对缩血管物质的敏感性下降，维持了门静脉高压 高动力循环状态。现认为主要参与门静脉高压高动力循环的因子包括：一氧化氮（NO ）、 一氧化碳（CO ）、内毒素、肿瘤坏死因子、内皮素(ET)等。由 ET －1 增多造成的肝内 阻力增加是门脉高压症的始动因素，NO 等扩血管物质增多，引起内脏和周围血管扩 张，导致高动力循环的发生，加之外周血管对缩血管物质的敏感性降低，最终导致门 静脉高压。其并发症严重，死亡率高，救治困难。但目前研究仅局限于肝纤维化进程 中肝组织、肠粘膜组织、血管组织等组织中血管活性物质的变化及采用彩色多普勒超 声观察门静脉直径、流速和流量变化与血管活性物质的关系。尚无有关慢性肝病向肝 硬化发展过程中血管活性物质与直接测定的门静脉压力之间关系的报道。 在肝硬化发生发展进程中 ET-1 具有强烈的血管收缩作用，也是肝脏中收缩作用 最强的血管活性物质，肝硬化时肝脏中 ET-1 的合成、释放增加，肝星状细胞对ET-1 的敏感性增加，其活化随之增多，肝窦收缩；此外肝硬化时血管平滑肌对ET-1 的敏感 性也增加，造成血管持续性收缩，两方面协同作用导致肝内阻力增加。有研究表明： 无论是肝硬化实验动物还是肝硬化患者，血浆中 ET-1 的表达、肝组织中ET-1 的表达 2 血管活性物质一氧化氮、内皮素-1 在慢性肝炎与肝硬化患者中的变化与机制探讨 均明显高于其正常对照组。且 ET-1 的升高梯度与肝硬化的程度、腹水的出现、肝肾综 合征的出现呈正相关。 NO 是很强的血管扩张剂，在正常肝脏内调节血管紧张度，肝硬化时各种因素共 同作用导致机体和内脏血管NO 产量增加，有研究表明：NO 的增加不仅直接参与肝 硬化外周动脉扩张，而且介导外周血管对缩血管物质的低反应性。我们以往观察了不 同时期肝硬化大鼠iNOS-NO 系统变化，在 B 超导向下经皮经肝门静脉测压方法测定 了20 例正常人与 20 例肝硬化病人门静脉压；同步测定了门静脉血及外周血 NO 浓度 并取活检，结果显示：生理状态下，无论是大鼠还是人类，门静脉血和下腔静脉血均 可测到 NO ，肝组织内也有少量NOS 活性及 mRNA 表达，在肝硬化大鼠早期,下腔静 脉血及门静脉血 NO 浓度、肝组织 NOS 活性及其 mRNA 的表达都呈上升趋势，在肝