吡喹酮类似物的合成及其抗血吸虫活性.pdfVIP

维普资讯 扣国医药工业杂志 ch￡n。seJournaloiPb．~-mz．ceutica l9 ． 、 jc}g 耋鳓，效， 妞啦虫；叶 吡喹酮类似物的合成及其抗血吸虫活性 2／ ． 生 丁 印 ，、 (重庆医科太学药物化学厦生物材料研究室，四川 ~0046) 摘要 报道了9种毗喹酮类似物的台成。其中2一环己氧装基类似物 ()∞体外抗血嗳虫活性与毗喹酮接 近，提示环 己基及其椅式构象对抗虫活性至关重要。化台物 3n可视作 12一苯甲酰一14，1 开环喝，12一二氮杂 雌 甾一13，5(10)一三烯一14一酮，有抗虫作用，是值得注意的线索。 关键词 毗喹酮类似物 音成 抗 日本血暖虫话性 毗喹酮(1)为一 良好的广谱抗寄生虫药物，对其结构改造和修饰工作 已有 不少报道 ， 我们认为毗喹酮分子中的酰基甘氨酰胺 [一l一一{一l—Nj结构与抗虫活性有密切关 系。因此，在基本保持这个结构特征的情况下，设计合成了一些类似物，以探索结构改变对抗 虫活性的影 响。 己知某些氨基 甲酸酯有一定的抗寄生虫活性 ，敢合成了将 2_环 己甲酰基改为 烃氧羰 基的类似物 2。药物活性基团附近碳的烷基化常能影响药物的生物活性。因此，在上述结构 中羰基 口一碳上烷基化合成了3，3_二烷基一、2一(卜甲基环 己甲酰)一和 2一(卜甲基 环 己一3_烯 甲 酰)一的毗喹酮类似物 3。某些 取代氟乙酰胺有较强的抗血吸虫作用 “，因此将氟 乙酰基引 入中间体 卜(苯甲酰胺基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(5)和 1，2，3，6，7，llb一六氢一4H一吡嗪 并 2【，卜a]异喹啉一垂_酮(B)合成了类似物 2，3．b及 系以 6为原料、4 系以5为原料与相应的酰卤作用一步制得产物。＆，d则先 用5与酰 卤作用，再经环合制得。 合成中所需酰 卤均为 自制。各类似物的理化性质及体外抗血吸虫活性见表 l。 如 都有抗虫活性，其中以2a活性最强，与 1相 同；3a,与 1的结构差异仅在于环 己基上 有 甲基和双键，但其 卜甲基环 己基或 卜甲基环 己一3晰 基的构象与 1中环 己基的椅式构象有 基 所不同。二者的抗虫活性都比1低，这说明环 己基的椅式构象与抗虫活性有密切关系。 亡 3与3a的体外抗虫活性相去甚远，其区别仅在于前者 3_位上是两个 甲基，后者是一个甲 基 和一个丙基 ，两者的抗虫过程有显著差异。3a引起虫体肿大，兴奋活跃，死亡后虫体标本 卜 中观察到虫卵大为减少甚至全部消失，而 ＆则无上述情况。3d的结构与 I 开环的雌甾烷结 }L 维普资讯 · 3蜘 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceutlcals1991．22(9 R = ’ 2ao-~O 2b．．o 2。 。- · ·t