F18 - 中国医学科学院药物研究所.docVIP

8 抗HIV-1药物F18 类 别： 化学药品第1.1类 适 应 症： 抗艾滋病 剂 型： 片剂 进 度： 临床前研究 知识产权: 已申请中国及国际化合物专利 转让方式： 技术转让或合作开发 研究背景： 艾滋病（AIDS）是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的严重疾病，自从1981年被发现以来，艾滋病迅速在全世界范围内传播并成为危害人类健康的最主要的疾病之一。根据世界卫生组织的统计，截至到2007年底，全球有4000余万人感染人免疫缺陷病毒，约300万人死于艾滋病感染，致死率高居感染类疾病首位。我国现存艾滋病病毒感染者和病人约70万，全人群感染率已达到0.05%，其中艾滋病病人8.5万人，并且已有2 万人由于感染艾滋病死亡，防控形势异常严峻。 目前，美国FDA已经批准了25种抗艾滋病毒药物，其中包括2种融合抑制剂、7种核苷类逆转录酶抑制剂、1种核苷酸类逆转录酶抑制剂、4种非核苷类逆转录酶抑制剂、10种蛋白酶抑制剂及1种整合酶抑制剂。但是，由于耐药毒株的迅速出现及交叉耐药反应的存在，开发新的抗艾滋病毒药物仍是各国制药企业的主要工作之一。 从热带雨林树木Calophyllum lanigerum分离到的的吡喃型香豆素类化合物（+）- Calanolide A具有较强的抗HIV-1活性，它不仅对齐多夫定（AZT）耐药的病毒株（如Y181C、K103N等）有抑制作用，而且对其他一些非核苷类HIV逆转录酶抑制剂（NNRTI）和吡啶酮等耐药的病毒株也有抑制作用。更可喜的是，Calanolide A类化合物具有独特的作用机理， Calanolide A能够和HIV-1逆转录酶的两个部位键合，一个在键合其它的NNRTI的“口袋”部位的疏水区内，另一个在“口袋”外，因而与逆转录酶有复合的作用模式，和其他非核苷类药物具有良好的协同性，这对发挥药物的整体疗效有至关重要的作用。 从上个世纪90年代起，我们课题组就一直致力于Calanolide A及其类似物的全合成和结构优化方面的研究工作，并取得了较大的进展。我们的前期研究显示，11-去甲-12-羰基-calanolide A具有与天然产物相当的抗HIV-1生物活性，但治疗指数比（+）- Calanolide A明显提高。随后，围绕11-去甲-12-羰基-calanolide A进行化学修饰和结构改造，我们构建了天然产物化学库。对其中的近200个Calanolide A的类似物及关键的中间体的生物活性筛选后确定,化合物F18体外抗HIV-1活性及治疗指数均比天产物高10倍以上。经多次体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。 从化学结构上看，化合物F18比天然产物少了11位和12位两个手性中心，其合成更加简便，以市场上非常廉价的间苯三酚作为反应的起始原料，经过四步反应即可得到，有利于制备及纯化，大大降低了化合物的合成成本。目前，我们已经完成了公斤级的合成工艺技术，成功得到了足够的符合新药开发质量标准的原料药。 研究进度： 一、药学研究: 1 化学合成： 完成公斤级合格原料药（纯度98.5%）的合成工艺研究 2 质量控制：正在进行 3 剂型： 片剂 4 规格： 待确定 二、药理毒理研究： 1 药效学研究：体外药效学实验证实，该化合物的抗HIV-1生物活性与上市药物耐韦拉平相当，并且具有较好的协同作用。更重要的是，F18对临床主要的耐药病毒株Y181C（对耐韦拉平等药物不敏感）也具有很高的抑制作用，其EC50值在1纳摩尔以下。 2 毒理研究：急性毒性实验中，昆明小鼠灌胃给药研究表明，F18最大给药剂量4640mg/kg下未见毒性，两周内小鼠体重增长正常，提示该化合物急性毒性非常低。长期毒性以及致畸、致突变试验正在进行。 3 药代：动物体内药代动力学实验的结果发现，化合物F18具有较好的口服生物利用度及体内清除率：大鼠口服F18（50mg/kg）后15min血中即可测到原型药，显示其在动物体内吸收很好；达峰浓度为336.1ng/ml， 达峰时间为8h，半衰期为3.8h。另外，大鼠口服F18的生物利用度大于30％。 市场分析： 联合国相关报告指出，要实现到2010年所有艾滋病病毒感染者均得到治疗的目标，国际社会需要再投入250亿美元。在巴西、中国、印度、南非和泰国，由于HIV／AIDS人数激增，市场需求亦在迅速扩大。相关数据显示，抗艾滋病药物市场规模正在迅速膨胀，艾滋病药物的年销量增长率约为13%～15%。而目前我国使用的20余种抗艾滋病药物均为仿制品，尚无中国自主知识产权药物。抗艾药品市场潜力巨大，申报