影响难溶性药物口服固体制剂溶出特性的理化因素—晶型和粒度.pdfVIP

维普资讯维普资讯 hineseJournalofNewDrugs2002，Vo1．11No．7 中国新药杂志 2002年第 11卷第 7期 影响难溶性药物 口服固体制剂溶出特性的 理化因素—— 晶型和粒度 曾凡彬 (国家药 品监督管理局药品审评 中心，北京 100038) [关键词] 固体制剂 ；晶型 ；粒度 [中图分类号】R944 [文献标识码 】C [文章编号 】1003—3734(2002)07—0507—03 药品质量监控是保证药品安全和有效的前提， 的吸收。因此，对于多晶型药物，如制剂为固体 口服 药物必须 以一定的剂型形式应用于临床 。药品的安 制剂 ，必要 的晶型研究有利于选择一种在制剂加工 全性和有效性与制剂 的纯度 (在此 ，特指与活性成 工艺或临床治疗学上有意义的晶型 ；有利于避免因 分 、辅料及制剂工艺有关的纯度)及制剂的特性有着 晶型因素导致的临床不安全或疗效低的问题发生。 直接 的关系。我们常常感 叹某些 国产化学药在疗效 1．1 研究状况 目前，国内对 多晶型 问题 的重视 方面不如进 口药，质量不好或质量不稳定，但是我们 程度愈来愈加深 ；但是在具体研究方面 以及药审部 却没有认真思考过从新药研制的源头到国家药审部 门技术审评要求方面 尚无 明确的尺度 。一般情况 门审核以及上市后监测这一过程存在 的问题，包括 是 ：如有关于多晶型 的文献报道 ，则进行相关 的研 态度 问题 、水平 问题及尺度 问题 。作为药审部 门的 究；如无文献报道 (包括一类新药)，则一般不主动去 技术审评人员，有责任去思考这些 问题 。 考虑 ，随意性和偶然性较大 。而在第一种情况 中，又 对于水溶性差而高渗透性药物的普通 口服 固体 往往强调的是 自制原料药的图谱是否与文献 图谱或 制剂，因溶出往往为吸收过程的限速过程 ，故主要通 者与国外原料药平行测定图谱 的一致性，这其 中存 过制剂溶 出特性影 响药物的吸收从而影 响疗效和安 在以下两个 问题 ：一个是作为参照的文献 图谱 的真 全性 ，如 ：溶 出的过慢或过快或不稳定，相应地可造 实度问题 ；另一个是 因测定方法误差带来 的 “一致 成吸收的过慢或过快或 不稳定 (血药浓 度波动过 性 ”判断标准难 以把握 的问题 ，尤其是关键 的 x射 大)，从而可能出现疗效低或不 良反应大 的问题 (如 线衍射 图谱 ，其主要判断指标衍射角和衍射线相对 某些 降压药 、降血糖药 )。因此，制剂 的溶 出特性为 强度的偏差均较大 ，难 以定论 ，而药审中心也不时因 难溶性而高渗透性药物 的普通 口服 固体制剂最为关 此类 问题上会咨询专家。 键 的特性，而该特性与药物的理化因素、处方与生产 1．2 个人观 点 对于难溶性 固体药物 ，如选择制备 工艺有着密切 的关系 ；另外 ，生产规模的改变 、产地 固体 口服制剂，需考虑是否存在多晶型的问题 ；晶型 的变更及其他因素亦可能影响制剂的溶出特性 。新 的研究与控制应具体 问题具体分析 ；晶型 的问题是 药研制 中应充分考虑可能存在的影响制剂溶出特性 否会涉及体 内的吸收，最终需经规范 的临床研究进 的各方面因素，有针对性地进行研究和控制，以保证 行确证 ，因此 ，以下观 点只能说是建议性 的，但有一 药品的安全有效 。本文主要讨论影 响难溶性 固体药 种情况是必须在临床前考虑的，即存在可能涉及安 物的普通 El服 固体制剂溶 出特性 的药物理化 因素 全性 问题时 。 — — 晶型和粒度 。