度洛西汀及其修饰物合成研究.pdfVIP

中文摘要 自从50多年前发明第一代抗抑郁药物以来，抗抑郁药物已经发展到第三 代，但是当前应用的大多数抗抑郁药物的共同弱点是延迟起效，即一般在开始服 药的第2～6周后才能出现抗抑郁作用，第二代的SSRIs虽然在这方面有所改 进，但仍有2～4周的起效时问，新作用机制的第三代抗抑郁药物即使好的品种 (例如度洛西汀、文拉发新)也仍有2周左右的起效时间。快速起效的药物可以 减轻病人症状及其与家属的痛苦，降低自杀的危险性，同时减轻社会经济负担。 因此研究快速起效的抗抑郁药物的重要性日显突出． 为开发新型的抗抑郁药，本文使用SSRI‘plus’方法，设计了度洛西汀修饰 物(12个)，首先将度洛西汀与氯乙酰氯，3．氯丙酰氯，4．氯丁酰氯经酰化得到 3个氯代酰胺类化合物，再将得到的化合物与三种不同的芳香哌嗪进行N一烷基 化，还原等一系列反应合成了2个系列12个化合物。这些化合物都经质谱，核 磁等分析手段进行了结构表征，与预期结果相符。 本文还综述了盐酸度洛西汀的合成方法，根据国内外的实际情况设计了新的 工业化合成路线，对工艺进行了较详细的优化探讨，革除了原有工艺中使用的氢 化钠、氯甲酸苯酯、硼氢化钠等价格昂贵的原料，并初步探索了用(1S)-(+)一扁桃酸 拆分消旋度洛西汀的方法。用氢化铝锂／四氢呋喃体系一步还原得到度洛西汀制 备关键中间体3．二甲胺基．1一(2一噻吩基)一丙醇获得了成功。 关键词： SSRI‘plus’；抗抑郁药物；度洛西汀；芳香哌嗪；合成 ABSTRACT in Sincethefust wasdiscoveredthe generationoftricyclicantidepressants 1950s， Three havebeen tonOW．Butoneofthemain generationantidepressantsdevelopedup drawbacksofthe available iStheirslowonsetof currently antidepressants action。 needtobeadministeredfor2-6weeksto a antidepressants produce namely,all clinical the of significantimprovement．Althoughsecond-generationantidepressants arcstill the SSRIshave this weeks needed．Even improvedlag，2,-4 third-generation with asduloxetinevenlaxinestill newmechanismssuch and required antidepressants 2weeksofaction．So with onsetofactionare antidepressantsrapid criticallyrequired． To new the duloxetine were developantidepressants，inpaper analogues and