二酮酸类HIV整合酶抑制剂研究进展.pdfVIP

第31卷第6期 北京工业大学学报 VoI31№．6 UNIⅦRSITyOFTEI圳oLoGY Nav．2005 2005年11月 JOURNALOF髓UING 二酮酸类HIv整合酶抑制剂研究进展 徐义生，钟儒刚，曾程初，阎 红，曾 毅 (北京工业大学生命科学与生物工程学院，北京100022) 摘要：为了开发高效、低毒、生物利用度好的HIv整合酶抑制剂，对几种重要的二酮酸类HIv整合酶抑制剂 做了介绍，为寻找新的有效的抗艾滋病药物提供理论依据．对此类化合物的药效团、与Hlv整合酶的作用机理 和靶点设计、临床研究进展等方面进行分析比较，探讨了进一步的研究和发展方向对二酮酸类HIv整合酶抑 制剂的研究和开发具有借鉴意义． 关键词：艾滋病毒；整合酶抑制荆；二酮酸衍生物 914．5 文献标识码：A 06 中圈分类号：R 文章编号：0254一0037(2005)06一0635 人类免疫缺陷病毒(HIv)感染引起的艾滋病是目前人类所经历的最严重的疾病之一据联合国艾滋 3940万——艾滋病在世界范围内特别是在亚洲和一些人口大国仍在继续蔓延 HIv复制过程需要3种酶：蛋白酶、逆转录酶和整合酶，其中整合酶在人体内没有发现相同功能的类 似物存在，所以开发有效、选择性好的整合酶抑制剂引起人们相当大的兴趣．整合酶的整合过程主要分3 个步骤12J：第1步称之为3’加工(3’pfoce”)过程；第2步是链转移(strand 胞的酶修补病毒DNA与宿主DNA之间的裂隙． 整合酶抑制剂的评估主要是通过寡聚核苷酸碱基试验并使用长末端重复序列(LTR)模拟物来评估体 外加工和链接反应[3]．不同类别的整合酶抑制剂已经报道出来，大多数化合物并没有显示出抗病毒活性． 那些具有抗病毒活性的整合酶抑制剂也没有明确的表明整合步骤是靶点．二酮酸类抑制剂则具有高的抗 病毒活性，并且选择性较好，是唯一进入临床研究的整合酶抑制剂． 1巳批准使用的抗HIv药物 (reverse 病的新药上市．这些药物主要分为3类． fovIr disoproxil Emivirine． 2)蛋白酶抑制剂(PIs) prenavir，Atazanavir． 收稿日期：2004．06—02 基金项目：国家自然科学基金资助项目；北京市教委项目(KP5800200352) 作者简介：徐义生(1971)，男．山东五莲人，博士生． 万方数据 北京工业大学学报 2005年 3)融合抑制剂(fusioninhibitors)E11fuvinide(T-20)． 久性不够以及长期用现有的抗逆转录病毒药物治疗所带来的副作用等因素，需要增添新的治疗选择．目 前，已有药物能够抑制前2种酶，即蛋白酶和逆转录酶，但至今还未批准通过抑制整合酶的药物，制约这个 问题的瓶颈在于缺乏一种较好的先导化合物来作为药物开发的起点【5J．整合酶抑制剂是全新的HIv／艾 逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的一个颇有价值的补充． 2二酮酸类整合酶抑制剂研究进展 2000年，Merck公司Hazuda研究小组 从25万个化学药品中筛选出2个二酮酸类 化合物L，731，988和L一708，906[“，发现这巨jL恼 2个化合物能够抑制链转移过程，而且选择 “leRp嘶ion” “dghtponion” 性较好[，|，这2个化台物的共同特点是都含 霄 骨 c{ o 口 早 制剂的研究热潮(如图1所示)膊J、、／。弋、．Jk一肖 孺罢黧黼蔫≯酶抑勘。p～吣H叭≥ 占B。 Z。