诺美孕酮逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF7%2fADR多药耐药性地研究.pdfVIP

诺美孕酮逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF7/ADR多药耐 药性的研究 李 杰 郭伟剑 许良中 何开玲 朱雄增 郑云红 夏鹏 目的 研究甲诺孕酮 NOM 对乳腺癌耐药细胞株 MCF7/ADR 多药耐药性 MDR 的影响 探讨其调节机制 方法 应用MTT法 研究NOM对MCF7/ADR药 物敏感性的影响 采用半定量RT-PCR和免疫细胞化学染色 分析耐药相关基因 MDR1 谷胱甘肽S转移酶Pi(GSTπ ) 拓扑异构酶α Topoα 和多药耐药相 关蛋白 MRP 表达的变化 通过流式细胞技术观察NOM影响MCF7/ADR细胞内 药物积累和细胞周期的作用 结果 NOM对MCF7/ADR的MDR具有明显的逆转作 用 在20µ M 10µ M和5µ M浓度时的逆转倍数分别为21 12和8倍 逆转 强度明显高于同类化合物甲地孕酮 MG 而与维拉帕米相当 NOM处理后 MDR1和GSTπ 的mRNA和蛋白表达水平明显降低 呈现时间依赖性变化 MRP和 TopoIIα 基因表达未见明显变化 在NOM处理2 hr后 ADR在细胞内的积累分 别增加到2.7 20µ M 2.3 10µ M 和1.5 5µ M 倍 NOM明显加强ADR 对MCF7/ADR细胞在G M期的阻滞作用 结论 我们证实了NOM具有较强的逆转 2 MCF7/ADR 细胞MDR的作用 其逆转机制是多途径的 包括时间依赖性下调 mdr1 和GSTπ 的 mRNA和蛋白的表达 降低细胞内药物浓度 加强ADR对 MCF7/ADR在G M期的阻滞作用等 但对调节MDR的时间规律 有待于进一步深 2 入研究 因NOM毒副作用微小 具有临床实际应用前景 关键词 甲诺孕酮 多药耐药 逆转作用 MCF7/ADR 诺美孕酮逆转人乳腺癌耐药细胞株MCF7/ADR多药耐 药性的研究 李 杰 郭伟剑 许良中 何开玲 朱雄增 郑云红 夏鹏 乳腺癌是近年来发病率上升速度最快的恶性肿瘤之一 乳腺癌细胞存 在的原发或继发多药耐药性 MDR 是影响乳腺癌化疗疗效的主要原因 之一 MDR 逆转剂一直是人们关注的热点 虽然体外已发现了数百种具有逆转 作用的化合物 但因其毒副作用大 限制了临床应用 因此 寻找低 毒高效的逆转剂 是MDR 逆转剂由实验室进入临床的关键 甲诺孕酮 nomogestrol acetate, NOM 属于孕激素类衍生物 目前国外仅有 法国能够合成 用于避孕 国内首先有上海医科大学药学院研制合 成 NOM 的毒副作用微小 几乎没有前身化合物常见的肝功损害 反馈 性垂体抑制 皮质激素样和雌激素样效应等[1] 这些优点使NOM 较适 合于临床应用 NOM 对肿瘤细胞MDR 的影响 未见其它资料报道 我们初步观察了NOM 对阿霉素 ADR 诱导的乳腺癌耐药细胞株 MCF7/ADR 细胞株MDR 的逆转活性 并与经典逆转剂维拉帕米