辛伐他汀合成工艺地研究.pdfVIP

2C9基凼检测领域应用的可行。降，并确保本文药代动力学分组的可信性。 甲苯磺J‘脲是临床常用的降血糖药，其治疗指数低、安全范围较窄，因此其代谢多态性尤其得到 重视。人们普遍认为甲苯磺丁脲是在体内和体外评价肝P450 2C9活性的表型的底物之一““。国外有 学者报道甲苯磺丁一脲的代谢过程与P450 2C9的活性密切相关，P4502C9基因的多态性是决定甲苯磺 丁脲药代动力学参数的关键因素，但国内尚未见相关报道，甲苯磺丁脲是否可以作为中国人群P450 2C9的探药未经证实。本文首次系统地研究中国人群P450 2C9基因多态性与甲苯磺丁脲代洌的关系， 发现两者相关性较好，证明甲苯磺丁脲是适合于中国人群P4502C9多态性研究的可靠探药。 9例P4502C9．I／．3突变志愿者与其他P450 2C9．I／*I志愿者相比较，甲苯磺丁脲的代谢有很人 的不同。P450 甲苯磺]脲和羧基甲苯磺丁脲)不同程度的降低，而尿中得原药则有所增加，因此经过算CLo、ch，。、 cLn分别降低r32％、63％、53％，这些数据均表明，P4502C93位点的基因突变会引起P4502(19表性 的改变，降低P4502C9的酶活性。 本研究发现了一名P4502C9．3／．3志愿者，虽然只有一名志愿者，无法对其数据进行统计，但其 各项数据具极大的低丁：或高于其他两组，具有明显的“基因剂量”效应‘”。，P4502C9．3／．3的人群虽 然总数很少(1％)，但其P4502C9的酶活性极大降低，在药物应用过程中很容易出现各种不良反应， 应!b引起重视““。 辛伐他汀合成工艺的研究 包如胜J‘安平白骅 (浙江海正药业股份有限公司，浙江318000) 摘要：本合成方法避开其它专利方法，能得到高纯度的辛伐他汀且操作简单，适宜工业化生产。合成 方法以洛伐他汀为起始原料，先开环，采用吡喃醚基保护羟基，再进行甲烷化反应，酸解、碱解得到 辛伐他汀铵盐。最后通过酸环和得到辛伐他汀成品。 关键词：辛伐他¨，降血脂，专利，合成 药物。辛伐他汀为脂溶性物质。口服后能被迅速吸收，1～2小时内达到血药浓度峰值，半衰期为2～ 4小时，在体内活性是普伐他汀的4倍，能有效预防动脉粥样硬化的发展和心脏病复发，降低非致死 心肌梗死和心肌血管再形成术的危险。因其在降胆固醇方面良好的有效性，而具有广阔的市场前景。 一2一艇)一乙基]一卜萘乙酯，ls}一[1a，3a，7b，8b(2S*，4S{)，8ab]。 胺开环，叔丁基，．：甲基氯硅烷、眯唑上保护，同烷基金属胺反应后加碘甲烷甲基化，再通过酸解，加 乙胺开环，直接进行甲基烷化反应，NaOH溶液碱解、成铵盐，精制铵盐，甲苯回流环合得到辛伐他 ．7． 汀。 以上方法中有些操作比较复杂，需反复提纯得到较纯的产物。经反复试验，现将辛伐他汀工艺 优化，并避开了专利要求。 1． 合成路线设计 1瘁二一，、≮车；0髯2一 —空苦—一’t“，号产71主蟛一 1r一燃…一宅萝”。一 需_癌2袭篙《…‘ 。”℃r。 普一埘 2． 实验部分 2．1洛伐他汀乙胺化物 (2)的合成 0．156moi)和20mlTHF的混合液，同时不断加热。滴加至完，在50一55℃下搅拌反应1小时，升温 至回流状态反应至结束，TLC检测反应终点。反应完全后，减压浓缩至干，得12．49产物。 2．2洛伐乙胺吡喃醚(3)的合成 5％得NaHCOs水溶液洗涤，再用100M 下反应2小时，TLC检测反应终点。反应完全后，加入lOOml ×2的水洗涤两遍。有机层用无水硫酸钠脱水，浓缩至干。得15．59产物。 3．3辛伐乙胺吡喃醚(4、5)的合成