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银屑病治疗研究新进展V 郭宁如 吴绍熙 中国医学科学院、中国协和医科大学皮肤病研究所 210042 摘要：随着器官移植、肿瘤治疗等边缘学科免疫学研究进展，半个世纪以来对银屑病的免疫学 发病机制研究已初步结出基因工程重组单克隆抗体进行中和、封闭一些造成银屑病病理基础的免疫 活性物质而达到治疗的结果。这里就2001年在美国召开的第二届国际银屑病和欧洲银屑病联合会的 内容，结合近期的一些新发表文献，作一简要综述。 关键词：银屑病 基因工程重组 治疗 单克隆抗体 ～、 ：、tP) 近年来，随着简单采用一般免疫抑制剂如环磷酰胺、环孢素A、皮质类固醇等基础上，基因工 程重组的单克隆抗体(单抗)已在临床上试用治疗一些抗移植物宿主病(GVHD)、类风湿病、克隆 病等方面崭露头角，就是在这些边缘学科发展基础上，也迎来了银屑病治疗的一些新进展It】。 一．基因工程重组单抗的研究进展 单抗是目前除疫苗外在临床上用于治疗的又一热点，而且由于原来的单抗大多是鼠源性的，不 太适合于人体应用，不仅半衰期短，难以发挥效果，而且还会诱导机体产生抗鼠抗体(HAMA)，严 重影响并限制了其临床应用。因之治疗用抗体的研究仍着重于降低鼠单抗的免疫原性，其中包括将 已有的鼠单抗进行基因工程的人源化重组，以最大限度地降低其免疫原性，其中包括：人．鼠嵌合抗 体技术、CDRS移植．改型抗体技术、籍电子计算机进行分子模型的表面残基人源化技术及表位导向 选择性即根据抗体库的鼠单抗人源化技术等进行改造重组。总的目的是将一些鼠源性单抗的氨基酸 序列改变成人源性抗体结构。这样既可提高其安全性，延长其半衰期，同时也大大地降低了其非特 异免疫源性。这种基因工程重组的单抗更具种特异性，因而比目前常用的一些普通免疫抑制剂或化 疗药物更易为患者所接受，且提高了疗效c2】{。 目前已有一些鼠源性经基因工程嵌合重组成的人源化单抗用于一些免疫性疾病的治疗。由于原 始的鼠源性抗体容易被人抗鼠抗体所中和，当在这种抗体轻链可变区引进人源化的Y、t或^恒定 区，这样重组后虽然其抗原性比鼠源性的稍低，但在人体内仍然有明显的特异抗原性。由干这种人 重组DNA的特异氨基酸结构中，这样重组后，其中只含原鼠源性抗体5％．10％的鼠氨基酸序列而仍 保留有原来抗原的特异性，同时也使原来的抗鼠抗体大为减少，而且这种重组抗体改造后的氨基酸 序列还具有特殊的粘附力，可与FC上受体和／或补体密切结台，从而更可促进T细胞的活化和凋亡 源化的单抗I·】。截止2001年6月，已经FDA批准可用的人源化单抗已有10种，见表1 表1美国FDA批准用于临床的人源化单抗 此外，已批准进行临床试验的人源化单抗亦已达60种左右，其中正在进行Ⅲ期临床研究的有七 种，见表2： 表2己批准进行III期临床研究的人源化单抗 二、基因工程重组单抗治疗银屑病的研究： 银屑病是众所周知的免疫．炎症性疾病，其中涉及多种T细胞【2l】。近十年来有增多趋势，其药 物治疗已从控制角质形成细胞过度增生转向活跃的T细胞，由于它的主要病理生理过程是由于某种 抗原导致T细胞活化、增生和分化，表皮内有活化的T细胞浸润，释放细胞因子，从而导致角质形 成细胞的过度增生。因而治疗就针对干扰造成其过度增殖的几个环节：①阻断一些细胞因子如白介 细胞的增殖及趋靶位粘附分子，从而防止T细胞的血管渗入皮肤[5,61。 ’ 已有许多重组免疫调节剂进行治疗银屑病的l临床研究。如对银屑病中常见的T细胞特异的合成 Y的单抗治疗， 也已上临床使用，并证明其可用于治疗银属病。这里将目前正在进行临床研究或已批准上市的几种 简介如下： l、Alefaeept(商品名Amevive) 224 病患者用本品7．5mg每周静脉注射一次，连续12周，除观察l临床效果外，还采取患者全层皮肤悬液 CD69+细胞群。结果其中4例有完整的细胞密度及流式细胞仪检测资料者，对l临床情况用皮损面积