制药工艺学复习提纲.docVIP

第二章 化学合成药物工艺路线的设计和选择工艺路线设计与选择的研究对象1）即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药(investigational new drugIND) 的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降低生产成本放在首位。 （2）专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。 3）产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 半合成与全合成 药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类 半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 全合成（total synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程 。 工艺路线设计的基本方法. 类型反应法 二. 追溯求源法 三.分子对称法 四、模拟类推法 使用追溯求源法设计抗真菌药益康唑的工艺路线 采用模拟类推法设计喹诺酮类抗菌药和沙星的工艺路线 采用分子对称法设计骨骼肌松弛药肌安松和中药活性成分川芎嗪的工艺路线 第三章 化学合成药物工艺研究反应条件和影响因素溶剂对反应的主要影响 1、溶剂对反应方向的影响 溶剂不同，反应产物可能不同。例如甲苯与溴反应时，取代反应发生在苯环上还是在甲 基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。二硫化碳为溶剂，甲基侧链溴代，反应收率 85.2%； 硝基苯为溶剂，溴代发生在苯环上，邻、对位溴代收率 98%。 2、溶剂对产品构型的影响 3、溶剂对反应速率的影响 有机化学反应按其反应机理来说，大体可分成两大类：一类是游离基反应，另一类是离 子型反应。在游离基反应中，溶剂对反应无显著影响；然而在离子型反应中，溶剂对反应 影响很大。 极性溶剂可以促进离子反应，显然这类溶剂对 SN1 反应最为适合。例如盐酸或对甲苯磺 酸等强酸， 它们的质子化作用在溶剂甲醇中受到甲醇分子的破坏而遭削弱； 而在氯仿或苯中， 酸的“强度”将集中作用在反应物上，因而质子化作用得到加强，结果加快反应速率，甚至 发生完全不同的反应。例如 Beckmann重排，其反应速率决定于第一步骤的解离反应，故极 性溶剂有利于反应。 改变溶剂能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。 如碘甲烷与三丙胺生成季铵盐的 反应，活化过程中产生电荷分离，因此溶剂极性增强，反应速率明显加快。研究结果表明， 其反应速率随着溶剂的极性变化而显著改变。如以正己烷中的反应速率为1，则在乙醚中的 相对反应速率为 120， 在苯、 氯仿和硝基甲烷中的相对反应速率分别为 37、 13000 和 111000。 在化学合成药物工艺研究中，选择适当的溶剂，可以加快或减缓化学反应速率。在某些极端 的情况下，仅仅通过改变溶剂就能使反应速率加速 10 9 倍之多。 4、溶剂极性对化学平衡反应的影响 溶剂对酸碱平衡和互变异构平衡等均有影响。不同极性的溶剂，直接影响1,3-二羰基化 合物酮型-烯醇型互变异构体系中两种异构体的含量，进而影响以 1,3-二羰基化合物为反应 物的反应收率。 重结晶溶剂的选择方法 化学反应终点的监控 化学方法：薄层色谱、气相色谱、液相色谱 物理方法：测定其显色、沉淀、酸碱度等。 也可根据化学反应现象、反应变化情况、以及反应生成物的物理性质（比重、溶解度、结晶形态等）来判定。 酶催化反应的特点 酶在合成核苷类抗病毒药物中的应用，如齐多夫定 第章 中试放大与生产工艺规程中试放大的主要研究方法 经验放大法—主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装置、大型装置）来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中，中试放大主要采用经验放大法，也是化工研究中的主要方法。 相似放大法— 数学模拟放大法— 中试放大的主要研究内容1、生产工艺路线的复审 2、设备材质与型式的选择 3、搅拌器型式与搅拌速度的考查 4、反应条件的进一步研究 5、工艺流程与操作方法的确定 6、原辅材料和中间体的质量控制 7、 物料衡算 物料平衡的物料衡算— 物料平衡的计算基准 进入反应器的物料量－流出反应器的物料量－反应器中的转化量＝反应器中的积