肿瘤药物治疗.ppt

肿瘤的药物治疗进展 陈飞虎 教授 博导 安徽医科大学药学院 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病，已经成为人类死亡的第一或第二位原因，每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗，是临床医学急迫要求解决的问题，也是生命科学领域内主要研究的课题之一。 恶性肿瘤发病机制涉及到多种因素多个步骤的病理过程，与一般的感染性疾病不同，肿瘤的恶性表型是多种因素相互作用导致正常细胞恶变的结果。 与肿瘤发病相关的因素依其来源、性质与作用方式的差异，可分为内源性与外源性两大类。 外源性因素来自外界环境，与自然环境和生活条件密切相关，包括化学因素、物理因素、致瘤性病毒、霉菌因素等； 内源性因素则包括机体的免疫状态、遗传素质、激素水平以及DNA损伤修复能力等。 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施，其治疗仍为手术切除、放射治疗和药物治疗等方法相结合的综合治疗。手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施，目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶。药物治疗是主要全身的系统治疗方法。 自从1943年Gilman等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗，从而揭开现代肿瘤化疗学的序幕以来，抗肿瘤药（antineoplastic drugs）的基础和临床研究取得长足进步，化疗已从姑息性目的向根治性目的迈进，约5%恶性肿瘤有可能通过化疗得到治愈。然而，占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗却未能达到满意的效果。 要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。 肿瘤药物治疗 抗肿瘤药物研究与治疗的历程 1940s 氮芥治疗淋巴瘤 1950s 环磷酰胺、氟尿嘧啶 1970s 顺铂、阿霉素 1990s 紫杉醇、喜树碱衍生物、 维甲酸 2000s 分子靶向药物 近代肿瘤药物治疗有一个不光彩的开端。第二次世界大战后期运送化学武器氮芥的船在地中海被德国人击沉。毒物的暴露使船员中毒部分死亡，其特点是严重骨髓抑制。于是开始有人用于治疗白细胞增多的疾病如白血病，但未见成效。后来Gilman和Philips用来治疗淋巴瘤，并取得惊人的疗效。此文于1946年发表以后受到学术界的关注，被认为是近代肿瘤化疗的开端。　　　　 直到1957年根据一定设想，Arnold合成了环磷酰胺，Duschinsky合成了5－氟尿嘧啶，并在临床上取得相当成功，对有些实体瘤也有一定疗效。 肿瘤化疗受到更广泛的重视。虽然这些药物的作用机制通过后来的研究并不完全符合最初的设想，但无论如何这是根据一定理论而合成的有效抗肿瘤药物，因之被认为是肿瘤内科治疗前进中的第二个里程碑。 七十年代初进入临床的顺铂和阿霉素由于适应症更广，疗效也有进一步提高，被认为是前进中的第三个里程碑。 这时，由于经验的积累，肿瘤内科治疗在睾丸肿瘤、滋养叶细胞肿瘤和儿童白血病已能取得根治性疗效。所以，人们不再把内科治疗只当是姑息性治疗手段，而是追求根治。 虽然内科治疗迄今还未能治愈多数晚期肿瘤患者，但根治的概念已被普遍接受，而且是指导临床取得成功的原则之一。 而更重要的是，人们对影响疗效的内在因素--肿瘤细胞免疫和抑癌基因等的认识也愈来愈深入；辅助治疗如造血因子的输注和解决化疗引起的严重呕吐的成功；对化疗的剂量强度的掌握，化疗后病人骨髓功能和内在抗病能力的恢复等方面也都积累了一定经验，使得治疗更为合理。 进入新世纪以来，根据肿瘤的基因、受体和酶而发展的靶向治疗使得治疗效果较大幅度提高而且更为个体化。这无疑是新世纪内科肿瘤学发展的重要方向。 当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点： 1.以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象 2.从天然产物中寻找活性成分； 3.针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点； 4.大规模快速筛选(High-through put screening); 5.新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药