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首届中国药物毒理学年会(2011年)暨国际药物非临床安全性评价研究论坛 药物毒性与脏器磷脂质沉积症 杜艳春，邱爽，陈珂，胡春燕，王莉，岑小波 (成都华西海圻医药科技有限公司(国家成都中药安全性评价中心)，四川成都610038) 本文主要介绍引起磷脂质沉积症的常见药物及所致磷 涵体。也有报道这些带有阳离子含亲水和疏水极的两性药物 脂质沉积症的各脏器病理学特点，目的是在药物的安全性评 可以抑制溶酶体中磷脂酶的活性，但作用机制迄今不明。 价过程中为诊断及鉴别磷脂质沉积症提供相关的基础资料。 药物诱发细胞胞浆内包涵体可在许多细胞、组织和器 磷脂质沉积症是一种脂质储存障碍性疾病，脂质过多蓄 官内蓄积，如淋巴系统的淋巴结和粘膜相关淋巴组织；内分 积于溶酶体中，形成细胞内膜包裹的酸性磷酸酶阳性的胞浆 泌系统的肾上腺；泌尿系统的。肾脏：生殖系统的睾丸、附睾 内包涵体。多种含阳离子的两性药物体内应用和体外培养可 和卵巢；神经系统的大脑、小脑和脊髓；骨骼肌、心肌和眼 引起细胞内的磷脂质沉积。一般认为磷脂质沉积是一种适应 等。肺是药物诱发磷脂质沉积症最好发的部位。常规HE染 性反应而非中毒性的表现。目前已知50多种含阳离子的两 色下，磷脂质沉积症表现为多脏器巨噬细胞散在或聚集分 性药物可引起磷脂质沉积症，包括抗抑郁药、抗心绞痛药、 布，胞浆丰富呈空泡状、核圆形位于中央或被丰富的泡沫挤 抗疟药和降低胆固醇的药物。诱导产生磷脂质沉积症的许多 向一边。泡沫细胞经油红O染色呈阳性。塑料包埋半薄切 药物通常具有相同的结构特点，即一个亲水性阳离子侧链， 片，甲苯胺兰染色可显示磷脂质沉积症的特点，胞浆内含有 一个疏水区域。疏水区通常含有一个芳香环。此类药物可能 黑色圆形大小不一的包涵体。典型的空泡在电子显微镜下为 通过静电和疏水力与脂质极相结合，形成难以被溶酶体酶降 膜包裹的、嗜锇类晶体或板层样包涵体。 解的药物和脂质的复合物，并在胞浆内蓄积形成溶酶体内包 154334-620 作者简介：杜艳春028-85 E—mail：ycau@glpcd．com 转基因动物在毒理学中的应用 高虹，乔红伟 (中国医学科学院医学实验动物研究所新药安全评价研究中心，北京100050) 转基因动物是在其基因组中含有外来遗传物质的动物， 在研究中的重要性，对利用转基因技术技术培育应用于毒理 由于它集整体、细胞和分子水平于一体，更能体现整体研究 学研究方面的转基因小鼠和大鼠的制备提供参考性的指导。 的效果，因此成为毒理学研究的热点之一【l】。毒理学是研究 1转基因小鼠模型在毒理学方面的应用 化学、物理和生物等因素对生物机体负面效应的科学，利用 目前，国际上毒理学方面应用最多的是转基因小鼠。主 转基因动物作为模型进行的毒理学研究则是在分子水平上 要用于化学药物的安全性评估，包括致癌、致突变评价、生 研究上述外源性因素与生物机体相互作用的一门新兴学科 殖和毒物代谢方面的评价。在致癌和致突变评价中的应用， 分支，它可为多种中毒性疾病的防治以及化合物危险度评价 包括了转基因小鼠和基因敲除小鼠，其中转基因小鼠模型已 提供重要的理论依据【2】。 经被证实用于自发和诱发的各种癌症作用的试验，转基因动 转基因动物在毒理学研究的重要的问题是如何把从动 物用于致癌试验的资料表明比用大量动物进行长时间的试 物所获得的信息用于人，把体外资料用于体内，把复杂的整 验大大节省了时间和费用p】。 体系统化为简单的并能人为控制的系统，以及如何提高检测 Blue和Mummouse转 用于化学药物安全性评估的Big 的敏感性等。转基动物从代谢途径上，通过基因转移能人为