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p3受体对胆固醇逆转运的影响 博士研究生：郭彦青导师：李艳芳首都医科大学附属北京安贞医院 【摘要】 背景随着人们经济水平的提高及人口老龄化进程的加快，心血管疾病的患 病率与死亡率也在逐年提高。动脉粥样硬化是心血管疾病的重要病理基础，其发生机制尚未 完全阐明。LDL—C经氧化修饰后形成OX—LDL，后者是动脉粥样硬化形成的主要因素，从而可 促进各种心血管疾病的发生、发展。HDL—c水平与冠心病的发病率成负相关，血清HDL～C过 低是冠心病的独立预测因素。HDL—C通过参与胆固醇的逆转运，具有抗动脉粥样硬化的作用。 cholesterol 胆固醇逆转运(reverse transport，RCT)是指新生的圆盘状HDL从外周细胞(包 括动脉壁细胞)中摄取过剩的胆固醇，在血浆中经卵磷脂胆固醇酰基转移酶(1ecithin cholester01 移，最终形成球状的成熟HDL，将胆固醇转运至肝脏，主要通过生成胆汁酸的形式排出体外 的过程。机体通过这一过程阻断泡沫细胞的形成，是皿L抗动脉粥样硬化的最主要机制之一。 目前，国内外在升高HDL水平和抗动脉粥样硬化的研究中没有取得令人满意的效果。因 此，寻找升高HDL水平并增强其促胆固醇逆转运功能、有效抗动脉硬化治疗的新途径成为摆 在我们面前的重要任务。 6。肾上腺素受体(B。一AR)发现于20世纪80年代，主要分布在棕色脂肪组织、白色 脂肪组织，此外在骨骼肌、肝脏、膀胱、脑、胃肠道等部位也有表达。在近期的研究中发现 D。～AR激动剂在不影响食欲的情况下，可有效加快白色脂肪组织和棕色脂肪组织分解，降 低甘油三酯和总胆固醇水平，升高HDL水平，减少体重。已有的研究显示，p。一AR基因突变， 形成Trp64Arg等位基因，导致B。一AR活性下降，因而出现脂质代谢紊乱，体重增加。韩国 s—AR 的一项研究表明，男性运动员p Trp64Arg基因多态性与HDL—C水平显著相关。 国内外关于B。～AR的研究，主要集中在肥胖、糖尿病、心力衰竭等领域。研究表明， B。一AR具有改善脂质代谢紊乱的作用，但其在抗动脉粥样硬化中的作用如何，能否通过影响 胆固醇逆转运及其信号转导系统起到延缓或逆转动脉粥样硬化斑块的作用，目前国内外报道 较少。因此，探索B。一AR在胆固醇逆转运信号转导方面的作用具有重要的临床指导意义。 目的本研究通过激动或抑制Bs—AR，观察对载脂蛋白E基因敲除(ApoEl一)小鼠血脂、 a—AR在治疗 动脉粥样硬化斑块、胆固醇逆转运(RcT)及其信号转导路径的影响，为探索p 动脉粥样硬化性疾病的可能性提供理论依据。 方法 10周龄c57BL／6J小鼠lO只作为正常对照组，10周龄ApoE叫一小鼠50只，高脂饮食 s—AR激动剂大 至36周龄时随机分为高脂模型组、阿托伐他汀组、pa-AR激动剂小剂量组、p 剂量组与B。一AR拮抗剂组，分别给予生理盐水、p3_AR激动剂或B。一AR拮抗剂腹腔注射每周 两次，共12周。48周龄时处死，全自动生化仪检测血脂，取胸主动脉行病理皿、MAssON、油 红O染色观察，Westernblot测定清道夫受体B族I型(SR—B1)、丝裂原活化蛋白激酶 (P—MeKl／2)及细胞外信号调节激酶(P—ErKl／2)蛋白含量。非放射免疫法测定蛋白激酶c FI￥e．e口n缸ne靠t{ntema目。啊IC口耐毽renc亭。竹C矗捌轴怕sc翻者f0王鼍崎毒#e and30爿e喜r to Med；c矗l An^{ve∞ry洳elingof肆eij哟An葫奇nHospI幅I矗衔蚰tedCapL妇l un沁e席畦y ～556— (PKc)含量。气相色谱法测定小鼠胆汁胆固醇、粪便中胆固醇、粪甾醇、粪固醇等核心固 醇含量。得到相关数据，均录入sPsSl6．0统计软件包进行处理，采用单因素方差分析，PO．05 为差异有显著性。 结果 1．48周龄时，与高脂模型组相比，B