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第八章缩合反应 Condensation Reaction • 在药物合成中占很重要的地位，没有很确切的定义。 • 从广义上讲，分子间或分子内不相连的两个原子连接起来 的反应统称为缩合反应。反应中，伴有小分子无机或有机 物（如水、ROH 、HX 、N 、NH 等）的脱去，也有加成缩 2 3 合，不脱去任何分子的。 • 缩合反应可以通过取代、加成、消除等途径完成。涉及碳 -碳键、碳-杂键或杂-杂键的形成。涉及的机理有：亲核加 成-消除机理、亲核加成、亲核取代和偶联反应等。 • 反应通常在缩合剂的作用下进行，常用的缩合剂包括： 酸、碱等，也可在金属催化下进行。 亲核加成-消除机理： Aldol缩合、酯缩合、Perkin反应和Wittig反应等。 亲核加成： Michael反应 亲核取代： Mannich反应 偶联反应： Heck反应和Suzuki反应 第一节Aldol缩合反应 • 含有活性α-氢的醛或酮，在碱或酸的催化下发生自身缩合， 或与另一分子的醛或酮发生交叉缩合，生成β-羟基醛或β-羟 基酮的反应 （醛醇缩合，羟醛缩合）。 • β-羟基醛或β-羟基酮不稳定，易脱水生成α,β-不饱和醛或酮。 OH O R2 O O O 2 OH or H R -H O 2 R R1 + R2 R3 R3 R1 R3 R1 R R 一、反应机理 在碱或酸条件下的亲核加成-消除反应，亲核加成是一个可逆过程，脱 水过程不可逆。其中亲核加成过程随酸、碱条件的不同而不同。 1. 碱催化机理 醛或酮羰基π键与α-C-H σ键之间存在的σ-π超共轭作用，使其易于烯醇 化而导致α-氢具有弱酸性。 2. 酸催化机理 含有活性α-氢的醛或酮的羰基在酸性条件下质子化后，极易转化为烯醇 式，烯醇作为亲核试剂进攻另一个被质子化的羰基碳原子发生亲核加成， 随后脱去羰基氧上的质子获得β-羟基醛或酮。在酸性条件下，β-羟基被 质子化后脱去一分子水，最后生成α,β-不饱醛或酮。 二、影响反应主要的因素 1. 酸碱催化剂的影响 a) Aldol缩合反应可在酸性和碱性条件下进行，并且以碱性条件下进行的居多。 b) 常用的碱包括乙酸钠、碳酸钠（钾）、醇钠、叔丁醇铝、氢化钠和氨 基钠等。常用的酸包括盐酸、硫酸、对甲苯磺酸以及BF3等路易斯酸。 2. 醛或酮结构的影响 进行Aldol缩合时，通常醛的活性高于酮，空间位阻小的醛或酮活性高 于空间位阻大的醛或酮。催化剂的选择通常依赖与反应物的活性、立体 位阻等因素。 3. 反应温度的影响 反应温度对缩合反应的速率及产物类型均有一定影响。一般，反应温度 高有利于消除脱水。 二、影响反应主要的因素 O CH OH O O O O 2 CsOH NaOH + 4 + HOH C CH OH H H H H H H H