4-甲基香豆素衍生物合成研究.pdfVIP

确证． 初步的体外抗病毒试验结果表明，直线受三环蕞基的昧唑并[1，誊一]孽岭化合物V一3具有 --6，Ⅳ一1，V一8等22个化合物的鼍低抑制浓度为25／-g／ml。 的IC№(ug／m1)分别为32．23，31．62，22．57． 初步的构效关系研究显示t阿昔洛韦曛岭环的6一位引人烷氯或芳氯基。虽大大增加了其水溶 性，可能由于其在体外试验条件下不能转变为阿昔洛韦，来能增强其抗病毒活性．阿昔洛韦的碱基 由二环变为三环后，研究表明，分子中折线型眯唑并[2，l--b3嘌呤藏基对其抗病毒活性无益}直线 基．对氟苯基及3一位侧链末端保持有游离OH时，有较强的抗病毒活性．将3～位侧链羟基酰他或 5一位引入一系列烷基，大都使抗病毒活性下降，有时甚至增加了化台物对宿主细胞的毒性． 采用分子力学和量子力学方法，对部分直线型三环化合物(V类)的构效关系(SAR)进行了初 步研究，结果显示R3的芳环与所连睬唑环之间的二面角小于30度时，化台物活性较好}5一位N 原子上电荷值小于一O．21时，相应化合物活性好，大于一o．19的化合物活性差． 4一甲基香豆素衍生物的合成研究 张铭龙1王琳赵知中 (北京100050中国医学科学院一中国协和医科大学药物研究所) 近年来陆续有文献报道香豆素类化合物具有抗病毒活性。1992年美国科学家从马来西亚热 带雨林中树术。藤黄科胡桐属(红厚壳属)Calophyllum 的香豆素类化合物Calanolides。其中化台物Cahnolide 类化合物对艾滋病病毒逆转录酶进行抑制，同时保护人类的T淋巴细胞免受攻击，并且具有抗耐 A进行全合成的同 时，几乎对实验所涉及到的多种耐药椽全都具有抑制作用．我们在对Calanolide 时，通过对CalanolideA的结构进行了分析，将其结构作了必要的简化，进行构教关系研究。本文是 有关研究的一部分，主要是针对4～甲基香豆素衍生物的合成进行研究． 1仪器与试剂 红外光谱由Perkin—Elmer一683型或FriJan FX 06型红外光谱仪测定；核磁共振谱由Jeol 并单位·北京蔗辩大学天拣仿生药物一采t赢宴麓童北京100083 167 效正)．试荆，溶剂均为AR级． 2台威路墁设计 由于Calanolide A的基本臂架为四环眷豆素，因此。对它的结构跋蹙以番豆素的基本培栩7一 羟基一4一甲基香豆素为母核进行。采用不同的酚与乙酰乙酸乙壅进行Pechmann缩台得到4一甲 基香豆素衍生物，根椐文献，催化荆主要有硫酸，磷酸，五氧倦=磷，无水三氯化铝等．根据我们的对 比实验研究，采用磷酸或硫酸，所得封的7一羟基--4-甲基着豆素的质量和收事都很好．在对4一 甲基香豆索衍生物的8位取代时，采用丁Fries重排的方法．而在合威4一甲基番豆素衔生物5位 及7位取代时，则采用了醇化的方法． 3实验部分 3．I 加11．3ml乙鞋乙酸乙醮，加热搅拌至溶解，保沮2h，宣温搅拌过夜．过滤，水洗至中性，千爆+褥白 色固体。无水乙醇重结晶·得白色结晶t6．19(产辜94％)．熔点：291～293℃． 3．2 7一羟基一4一甲基香豆素的合成：在圆底瓶中加入1lg闻苯二l黔，13mi乙菇乙酸乙膏．加人 ．‘；2m185％磷酸，搅拌，静置过夜，得黄色膏状物，水洗至中性，红外干螺．，得黄色固体．乙t乙膏，石 油醚重结晶。得白色粉束179(产率95％)．熔点，178～180℃． 3．3 7一乙酰氧一4一甲基番豆素的合成。将1．4397一羟基一4一甲基番豆素，加入3埘乙驶酐 中·加热．固体全部溶解，回流1．5h撤去油浴自然冷却，析出大量白色固体，将其碾碎，饲入409冰 3080，2950．1740．1710，1630，1385，896}1HNMR(CDCll)l CH3)。 3．4 三氯化铝粉束，搅拌均匀，迅速加热，升涅外浴180～190C．2h，反应竖熔融态，冷却圊化，囊慢加入 161～163℃。 3．5 加热搅拌未溶，外浴120C，加