新型Rho激酶抑制剂DL0805-1大鼠体内药代动力学初步研究.pdfVIP

中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBulletin 2014Aug；30(8)：1171～4 ·1171 · 网络 出版时间：2014-7—1016：51 网络 出版地址：http：／／www．cnki．net／kcms／doi／lO．3969／j．issn．11301—1978．2014．08．027．html 新型Rho激酶抑制剂DL0805-1大鼠体内药代动力学初步研究 武玉洁 ，王夙博 ，袁天翊 ，李人则 ，焦晓臻 ，谢 平 ，方莲花 ，杜冠华 (中国医学科学院北京协和医学院药物研究所 1．药物靶点研究与新药筛选北京市重点实验室， 2．天然药物活性物质与功能国家重点实验室，北京 100050) doi：10．3969／j．issn．1001—1978．2014．08．027 文献标志码：A 文章编号：1001—1978(2014)08—1171—04 中国图书分类号：R一332；R345．57；R969．1；R972；R977．3 摘要 ：目的 建立一种高效液相色谱法(highperformanceliq— uidchromatography，HPLC)测定具有Rho激酶抑制作用的吲 唑类化合物 DL0805-1在大鼠血浆中血药浓度的方法，并用 O 该法研究DL0805—1的药物代谢动力学。方法 检测系统为 Agilent1200-DAD；色谱柱：AgilentTC—Cl8(4．6mm ×250 Fig1 ChemicalstructuralformulaofDL0805-1 mm，5Ixm)；检测波长：235nm；柱温 ：35oC；流速 ：1ml· min～；流动相：乙腈与0．05％HPO4梯度洗脱；尾静脉给予 Rho激酶对细胞的分裂、收缩、黏附、迁移、分泌 大鼠DL0805．1，于不同时间点取血，测定血浆中DL0805—1的 等活动具有重要调节作用 -51。Rho激酶的高表达 浓度并计算其药物代谢动力学参数。结果 尾静脉给予 或过度激活与心血管疾病的发生密切相关 一 ，现 DL0805．1后，在血浆 中检测到原型及其代谢产物。其 中， 在已经成为新药研发的重要靶点。研究表明，吲唑 DL0805—1的半衰期为 (2．34±1．42)h，达峰浓度为 (3．51± 类化合物具有明显的Rho激酶抑制活性_8 。我们 H N 0．44)mg·L～，代谢产物半衰期为(1．27．4-0．45)h，达峰浓度 的前期研究表明，DL0805—1通过多种途径舒张离体 为(3．55±0．22)mg·L～。结论 DL0805—1在体内可能代谢 大鼠胸主动脉 以及肠系膜微动脉 。针对 DIA3805—1 成其它物质发挥生物学作用。该法灵敏度高，操作简便、准 具有药理活性强、毒性低、合成工艺相对简单等特 确，可用于大鼠血浆中DL0805—1的测定及药动学研究。 点，目前作为心血管保护作用的候选化合物正在深 入研究和评价 。 关键词：DL0805—1；吲唑类化合物 ；Rho激酶；高效液相色谱 本研究通过建立一种 HPLC法，对DL0805—1单 法 ；血药浓度 ；药代动力学 次尾静脉注射给药后大鼠体内的药动学过程进行考 1-benzyl—N一(1H—indazol-5y·1)pyrrolidine一3-car— 察，得到其药代动力学参数。为DL0805—1进一步药 boxamide(1一苄基一N一(1一H．吲唑_5-基)吡咯烷．3一甲酰 物研发提供其初步的药物代谢动力学实验依据。 胺，简称 DL0805．1)属于吲