血脂性状全基因组扫描研究进展.pdfVIP

篱圜届全国巍脂分析与临廉学术研讨会 专题报告 肝脏氧化鲨烯环化酶在肝X受体介导的 脂代谢紊乱中的作用 朱毅党怀欣 北京大学医学部生理学与病理生理学系(北京100083) 肝x受体(LXRs)是属于代谢性核受体超家族，它感受其内源性配体氧化性甾醇在血脂的调节中 有重要的作用。研究表明LXRs兴奋可以改善糖尿病模型动物的糖代谢及减少动脉粥样硬化斑块，但 是人工合成的LXRs的激动剂可引起严重脂肪肝。其分子机制可能是通过上调其靶基因之一转录因子 SREBP一1b，进而增强脂肪酸和甘油三酯合成中的关键酶的转录。有趣的是，高脂饮食喂养的动物肝 脏中脂质代谢却得到改善。本研究分别在正常饮食和高脂喂养的C57小鼠肝脏中过表达LXR，观察其 对小鼠脂质代谢以及对肝脏中相关基因的表达的影响及其机制。通过分别给予正常饮食和高脂喂养的 C57小鼠9周后，经尾静脉注射腺病毒载体过表达LXR，一周后观察小鼠的血糖、血脂、胰岛素水平 改变，以及肝脏中胆固醇逆转运和脂肪酸代谢相关基因的表达。结果显示在正常饮食组，腺病毒载体 显增加肝脏中ABCAl等胆固醇逆转运的基因的表达而对于脂质合成相关基因的调控则低于对照组，小 鼠肝脏脂质堆积减少。在培养肝细胞中用LXR内源性配体22R一羟化胆固醇处理加LXR过表达能够模 拟在动物模型中的变化。进一步的机制研究表明高脂饮食可以通过上调insig一2a而有效地抑制SREBP —lc的成熟。我们的重要发现是在体与离体试验结果均发现增加胆固醇可以抑制肝脏中氧化鲨烯环化 选择性上调参与胆固醇逆转运的LXR靶基因的转录。因而，本研究的结果提示通过下调OSC，增加 LXR的内源配体，有助于改善高脂饮食条件下机体LXR介导的脂质代谢紊乱。为LXR在高脂饮食结 构下人群的动脉粥样硬化和糖尿病的防治提供了新的思路。 血脂性状的全基因组扫描研究进展 郑芳郭书忍黄慧周 新 武汉大学中南医院基因诊断中心(武汉430071) 基因组扫描技术是分子遗传学领域中寻找疾病相关新基因的有效手段，属于反向遗传学的范畴。 20世纪90年代以来，随着微卫星技术地发展，几种改良的基因组扫描技术应运而生。这些新技术， 新方法在寻找疾病相关新基因方面显示了其它方法不可比拟的优越性，受到分子遗传学家们愈来愈多 第九届全国脂蛋白学术会议 专题报告 的关注。随着基因组扫描技术的进展和完善，不仅在单基因遗传病的研究中发挥巨大的优势，而且在 多基因遗传病(如原发性高血压、糖尿病、肿瘤和自身免疫病等)和人类进化研究等方面也发挥着重 要作用。 1．基因组扫描技术简介 基因组扫描是指借助DNA多态性标记，对基因组位点进行筛查，利用遗传统计学中的连锁与关联 找疾病相关新基因的一项强有力的新技术。DNA遗传标记是全基因组扫描的基础，也是寻找疾病相关 基因的路标。它的数量、多态信息含量、基因组覆盖密度在某种程度上影响着基因组扫描技术在遗传 学中的应用。迄今，基因组扫描所用的DNA遗传标记经历了3个阶段：(1)早期采用的限制性酶切片 段长度多态性(restrictionfragmentlength tandem 泛用于全基因组扫描的短串联重复序列(STR，shortrepeat，微卫星多态性)属于第2代遗传标 nucleotide 记，适合于对致病基因进行大尺度的粗略定位；(3)单核甘酸多态性(singlepolymorphisms， SNPs)属于第3代遗传标记。伴随着遗传标记的发展，全基因组扫描技术在基因定位中的应用也日益 广泛。早期基因定位作图，通常采用以RFLP为遗传标记的家系连锁分析法，由于受家系来源和DNA 多态标记信息量等因素的限制，一般仅用于单基因性状的基因定位。20世纪90年代，随着可变数目 和应用，使全基因组扫描技术不仅仅可用于单基因病的遗传学定位，而且被广泛的应用于多基因遗传 性疾病(如原发性高血压，糖尿病，肿瘤，自身免疫