新生儿神经保护策略.pdfVIP

围产期脑损伤是导致小儿死亡和残疾的主要原因。尽管在过去的十多年内，西方国 家对围产期的治疗护理有了长足进展，但是围产期脑损伤引起的神经功能障碍却没有得到 whitematter 相应的缓解。脑瘫和认知能力下降通常和脑室周围白质损伤(periventricular 层损伤，则常见于足月新生儿。目前，一些不可忽视的问题，例如伦理问题，技术问题以 及经费问题等，制约着各大制药公司开展相关的围产期脑损伤研究，从而影响他们进行新 药开发。即使还没有较好的方案能有效治疗围产期脑损伤，但是通过流行病调查和试验研 究，科研工作者已经制定出部分针对脑损伤的治疗措施。对新的动物模型进行研究也阐明 了脑损伤和脑保护的生物化学机制。并且，对早产儿使用硫酸镁以及对足月产儿使用低温 技术的治疗方案已经完成或正在进行中。但是这些研究涉及到相关的伦理问题，需要公众 的接受程度，才能促使制药公司决定是否在这一领域进行研究。 这篇综述着重于围产期脑损伤，讨论其病理生理机制，并强调脑保护作用机制。这篇 综述不能详尽无遗，但也简明扼要地阐述了当前部分研究成果，其中某些观点可能会出现 偏差。 一、围产期脑损伤的病理生理学 经过15年的研究，我们对围产期脑损伤的作用机制有了更深入的了解，认为它是一 种多因素诱发的疾病，而不是由单一的心血管功能障碍或者缺血缺氧引起。脑损伤的病理 生理学涉及到产前期，围产期以及产后期的各种因素，其中包括缺血缺氧损伤，病原体感 染引起的细胞因子过度释放以及促炎症反应，谷氨酸的过度释放引起的兴奋性毒性级联反 应，氧化应激，生长因子缺乏，药物应用以及母体的压力。另外，最近的临床研究表明， 还有基因易感性因素参与。 大量有害物质在母体内出现，其中一些对怀孕婴儿发育大脑产生伤害，而另外一些则扮 演机会性或者提高敏感性的损伤因素(“超前损伤条件”)，这些因子将会造成随后的二次 损伤。对这种多因素诱发的脑损伤进行深入了解，有利于我们制定更完善的脑保护策略。 ．对大量围产期脑损伤模型进行研究，有利于我们从分子或细胞水平了解其发生发展的 机制，也能测试我们的脑保护策略是否有效。但是如何选择最合适的动物模式进行脑保护 方面的研究还有待斟酌。在哺乳动物中，各种感染，炎症反应，兴奋性毒性以及缺血缺氧 等因素引起的损伤都易导致PwMD(新生的啮齿动物、兔子、猫；胎儿期的大鼠、兔子和 羊)。通过狒狒剖宫产早产模型研究，我们可以评估早产以及通气治疗策略对白质发育的 影响。构建脑损伤最常用的方法就是使新生啮齿动物、兔子、小猪和狗等小动物经受缺血 缺氧或者兴奋性毒性的损伤。 在PwMD动物模型中，包括未成熟的少突胶质细胞和小胶质细胞／巨噬细胞，脑白质细 563 INANEsTHEsIoLoGY2()()9 麻醉学新进展ADVANcEs 胞在其病理生理机制起重要作用。未成熟少突胶质细胞是髓鞘少突胶质细胞的前体，它是组 成白质的主要胶质细胞。未成熟少突胶质细胞不能有效地进行抗氧化作用，因此很容易受到 氧化应激损伤，如果过多接触谷氨酸，d一氨基羟甲基恶唑丙酸(AMPA)和谷氨酸红藻氨 酸盐受体将会大量表达。另外，最近的研究已鉴定出N一甲基一D一天冬氨酸(NMDA)的谷 氨酸受体在少突胶质细胞形成过程中的作用。大脑的小胶质细胞／巨噬细胞能对各种刺激和损 伤(炎症反应，谷氨酸过度释放以及缺血缺氧)做出相应反应。过度谷氨酸释放引起的小胶 质细胞一巨噬细胞反应将导致NMDA谷氨酸受体短暂表达，这是通过白质小胶质细胞／巨噬细 胞生成来实现的。一旦反应开始，小胶质细胞／巨噬细胞就能局限有害物质的损伤，包括氧族 和氮族反应。从人类尸体解剖研究上得到的数据也支持这个结论。 为了证实之前的假设，一些试验通过研究PwMD模型，证明有小板块神经细胞 nerVous (subplatecell)死亡。在大脑发育过程中小板块细胞起着重要作用，包括引导轴突 和组成皮质成分。目前，我们对小板块细胞死亡的分子机制知之甚少。因此，从这个方面 人手设计脑保护策略还需要更多研究。 在最后，大量的动物模型研究支持多重打击理论。例如，兴奋性毒性PwMD的鼠模型 中，一些促炎因子(例如IL—lp，IL一6以及肿瘤坏死因子一仅)不能诱发脑损伤，反之，中 度兴奋性毒性损