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第八届全国肝脏疾病临床学术大会 肝病微生态学研究进展 浙江大学医学院附属第一医院传染病诊冶国家重点实验室(310003) 李兰娟 我国是乙型肝炎发病率较高的地区之一，由此导致的慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭、肝癌等相关疾病，给国 家医疗资源带来了沉重的负担。终末期肝病患者的高病死率主要是由肝功能严重恶化导致的各种并发症、门静 脉高压引起的消化道大出血以及肝细胞肝癌所造成，但是也有相当一部分病人是由于肠道菌群移位导致的细菌 感染及自发性腹膜炎引起。肝脏与肠道在解剖和功能上关系密切，共同构成肝肠循环，行使重要的生理功能。 在严重肝病状态下，由于肠道细菌过度增长、肠道通透陛增加、肠道免疫功能受损，导肠腔内活的细菌及其代 谢产物通过肠道粘膜屏障移位到肠系膜淋巴结以及肝、脾、l肾、血液等肝外部位，引起细菌移位，从而导致内 毒素、细胞因子、细菌DNA、神经毒素等大量释放，引发高动力循环状态和自发眭腹膜炎，最终导致上消化道 出血、肝肾综合征和肝瞠胡卤病的发生。 人体微生物与人体健康与疾病的关系研究近年来成为国际研究热点，肠道菌群是人体微生物最重要的组成 部分之一，其数量达到1014，为人体细胞数量的10倍，而其编码的基因的数量达到人体自身基因组编码基因数 量的百倍以上。肠道微生物执行重要的生理功能，包括：降解人体不可吸收的多糖、参与能量吸收、促进上皮 细胞代谢与更新、促进免疫系统的发育成熟，参与维生素K的合成，参与外源陛物质的代谢等，在人体健康与 疾病发生中发挥重要作用。 长期以来，传统的细菌培养技术限制了人们对于肠道菌群的认识。近年来随着不依赖于培养的生物技术 S S 手段的发展，特别是基于16 rRNA基因序列的分析，如16 菌组成差异有了更加深入的认识。近年来的研究发现，人体细菌主要由厚壁菌门和拟杆菌门两大类细菌构成， 是肠道的优势菌群，占据了肠道菌群数量的900／o以上，另外还包括变形菌门、梭杆菌门、放线菌门、疣微菌门等， 占据菌群的少数部分。 分别提出了“人体微生物基因组计划”和“人体肠道宏基因组计划”，对于人体不同部位的细菌组成以及细菌物 种进行序列分析鉴定，建立细菌基因序列的参考数据库，分析肠道细菌的物种组成和基因功能差异，以及在不 同疾病状态下的基因组成与表型的关系。随着第二代测序技术的进步，测序通量持续增加，测序费用不断降低， 测序序列精度及准确度逐渐提高，以及各种生物信息学分析手段的不断发展，将不断推动人们对于肠道微生物 与人体健康与疾病的认识。 本实验室发现，肝病患者的肠道微生态存在明显失衡，表现为有益菌明显减少，潜在致病菌显著增加，并 且伴随一系列的免疫及组织病理学变化，并证实了通过肠道菌群的调整可以达到改善肝脏功能的作用，为肝病 的临床治疗提供了新的思路。通过454高通量测序技术，对肝硬化患者的肠道菌群结构进行了深入分析，发现 肝硬化患者的肠道菌群存在明显的菌群失衡，表现为有益菌减少，潜在致病菌增加，且随着肝硬化疴庸严重程 度加重而更加显著，为通过调整肠道菌群治疗肝病提供了理论基础。对肝硬化和慢乙肝患者肠道内双歧杆菌和 乳杆菌种群结构进行分析，发现患者肠道发酵乳杆菌及鼠李糖乳杆菌减少，齿双歧杆菌增加，为陧性肝病的发 病机制提供了研究线索。采用益生菌、致病菌及抗生素等不同方式对急性肝损伤大鼠的肠道菌群进行干预，发 现益生菌干预能明显调节肠道菌群紊乱，改善肠道及肝脏功能状态，有效预防肠道黏膜屏障损伤，保护肝功能。 采用不同方式干预肠道菌群，发现益生菌能从一定程度上减轻Thl7／Treg细胞失衡，改善肠道免疫屏障和机体 免疫功能，减轻肝脏损伤。 肝病终末期状态由于自发|生腹膜炎、严重细菌感染、上消化道出血以及肝j生脑病等严重并发症的发生以及 专题报告 肝衰竭的状态下，抗生素的使用成为重要的用药手段之一，而抗生素的使用会导致细菌耐药等严重后果。通过 对肝病患者肠道微生态失衡进行深入研究，可以进一步了解肝病和肠道微生态相互作用机制，改变肝病并发症 治疗对抗生素严重依赖的现状，变“单纯杀菌”为“杀菌与促菌”相结合，调整肠道菌群失衡，甚至可以发现 新的肝病相关生物标志物，为改善肝病临床治疗提供理论根据，延缓肝病并发症的进展，改善病人的生存期和 生存质量，减轻国家医疗资源负担。