不对称催化反应在手性药物合成中应用.pdfVIP

2005年全国药物化学会议论文 不对称催化反应在手性药物合成中的应用 侯仲轲刘智凌’陈灿黄炜廖文文 (湖南化工研究院药物研究所，长沙410007) 手性是自然界的基本特征之一，在生命过程中发挥着独特的功能。不同构型的药物分子产生的 对映相互作用往往是不同的，甚至是截然相反的，结果表现为截然不同的药理和毒理作用。一个典 型的例子是20世纪50年代末期发生在欧洲的“反应停”事件，孕妇怀孕前三个月服用酞胺哌啶酮 二十世纪最大的药害事件。1979年德国Bonn大学研究发现，反应停药物包含的两种不同构型的光学 异构体中，只有fj眇一异构体起到了镇静的作用，而豳)一异构体则有致畸作用。因此，美国食品和药 品管理局(FDA)于1992年发布了手性药物指导原则，法规明文规定，对于手性药物必须同时提供其所 有对映体的药理作用、毒性和临床效果等研究结果。欧共体国家、加拿大和日本等国的药政部门也 做出了类似的管理法规。 手性药物因其独特而有趣的生物学效应，以及巨大的市场和高额经济回报，近年来，西方发达 国家，投入大量的人力和物力，从事手性科学和技术、以及手性药物的基础研究和开发。3位美、 日著名科学家因手性科学研究中的不对称催化反应分享了2001年诺贝尔化学奖。除了学术研究机构 Chemical， Genzyme，SynthonChiagenics等也相继产生。我国十分重视手性药物的研究和发展工作。70年代后 期开始进行手性化合物的生物合成研究，实现了L一天冬氨酸和L一苹果酸的工业化，对D一苯甘氨酸、 D一对羟基甘氨酸、L一色氨酸、卜苯丙氨酸的不对称合成和佑，)一布洛芬的酶拆分等都取得了较好的 结果。1996年国家自然科学基金第一批12个“九五”重大项目中就包括“手性药物的化学与生物 学研究”。该项目的项目组4年间合成了黄皮酰胺、丁基苯肤以及羟甲芬太尼、异硫氰基羟甲芬太尼 等化合物的所有光学异构体，对它们进行了生物学研究并有若干重要发现。全世界过去已经上市销 药物(1327种)中手性药物为4096，但合成手性药物中以单一异构体销售的药物却很少，只占其中 12％。近年来正在开发的药物中有一半以上以单一对映体，正在II／IIi期临床试验的化合物，80％ 是单一对映体产品。预计到2005年全球上市化学合成新药中约有60％为单一对映体。单一对映体药 物主要市场依此是心血管药物、抗生素、激素、抗肿瘤药、中枢神经药、血液药、抗病毒药和呼吸 系统药。世界最畅销的前100种药物中单一对映体药物有50种。2004年手性药物销售额超过1500 亿美元，预计到2010年将超过2500亿美元。 的手性膦一铑催化剂的不对称催化氢化反应以来，人们抓住不对称催化反应的关键——新型手性配 的不对称催化氢化反应，得到了高立体选择性和高催化活性。应用该技术生产的手性药物有很多， 其中最具有代表性的药物是L一多巴，(S)一萘普生，以及抗生素。我国科学家也开展了不对称催化、 手性源方法，包括拆分和组合拆分及酶催化等方法的研究，获得了数个具有优良不对称诱导效果的 2005年全国药物化学会议论文 手性配体，发展了若干具有良好应用前景的潜在手性药物及其中间体的合成方法，在一些不对称催 化反应研究中得到较好的结果。以下综述了不对称催化反应在手性药物合成中的应用。 。 1 不对称催化氢化反应 1．1 L-多巴的合成 美国孟山都公司在20世纪70年代中起就成功应用不对称氢化反应合成L一多巴，使用催化剂为 Rh／DIPAMP+，底物／催化剂=20000：l，得到94％单一对映体。其合成方法见图l【1．9】。 O O H+H。c八O NHcH：c。oH一触。 e OMe Rh(DIAMP) C。。H AcO H2