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Wilms瘤基因1与实体肿瘤发生、演进关系的研究进展 齐晓伟 姜军 第三军医大学西南医院乳腺外科 恶性肿瘤是威胁人类生命健康的第二大致死因素[1]。癌基因与抑癌基因作用的失衡是导致恶性肿 瘤发生发展的关键环节之一[2]。因此，寻找新的或进一步揭示已有癌基因或抑癌基因的功能，对阐明恶 性肿瘤发生和演进机理具有重要意义[3]。 2012年第匕届伞同乳腺癌币庆沦坛·论文集 细胞发生EMT，使其获得干，祖细胞特性，进而分化为冠状平滑肌细胞、内皮细胞、成纤维细胞和心肌细 胞等，参与心脏的发育过程。国内学者姜傥等在系列研究[16．-ml中通过建立EMT细胞和动物模型，发现 box 2，Pax2)相互作用。促进肾小管上皮细胞发生EMT，从而参与肾 WTl可与配对盒基因2(pairedgene 脏的形成。此外，Kirschner等【193的研究还发现。WTl可通过转录激活血管内皮细胞的钙黏附蛋白(cad． herin 胎发育过程的机制，尤其是其可诱发EMT的发现。将为研究WTl在肿瘤发生发展中的作用和机理提供 参考依据和思路。 二、WTl在实体肿瘤中的生物学效应 虽然WTl首先作为肾母细胞瘤的抑癌基因被克隆鉴定。但后续I艋床研究发现WTl在白血病以及 多种实体肿瘤组织中均有表达且与肿瘤的恶性程度及患者的预后密切相关。提示WTl亦可发挥癌基因 作用。机制研究显示WTl可通过促进细胞增殖、抑制细胞凋亡在血液系统肿瘤和实体肿瘤中发挥上述 功能，而针对实体肿瘤，WTl还可通过促进细胞侵袭迁移、失巢凋亡能力获取以及肿瘤新生血管生成等 进一步参与肿瘤的浸润转移过程。 1．WTl在实体肿瘤中表达及临床意义：WTl在实体肿瘤中呈高表达状态的证据首先来自于13本大 阪大学SugiyamaHaruo教授团队的系列研究。他们采用逆转录聚合酶链反应(reversetranscription chainreaction。RT—PCR)检测WTlmRNA在34种实体肿瘤细胞系中的表达情况㈨。结果发 polymerase 1到10外显子的突变情况，结果未发现明显突变，提示野生型WTI可能在实体肿瘤中发挥癌基因作 的表达情况得到相同结果[2¨．进一步支持WTl潜在的癌基因功能。表达差异分析显示WTl在乳腺 癌㈤、甲状腺癌㈣及胰腺癌㈨组织中的表达水平显著高于相应正常组织或良性病变组织。不仅如此，Oji 等1251的研究还发现WTl在食管轻度鳞状上皮不典型增生、中重度不典型增生以及鳞状上皮细胞癌组织 中的表达率依次增加，分别为45％、89％和100％，进一步提示WTl在癌变过程中的重要的作用㈣。 分析WrI．1与实体肿瘤患者临床病理特征及预后的关系，显示WTl高表达提示肿瘤恶性程度高、患 者预后差。我们嘶】对266例早期乳腺癌患者基因芯片数据进行统计分析发现，WTl在恶性程度高的人 表皮生长因子受体2(human factor epidermalgrowth like subtype)乳腺癌中高表达，而在恶性程度低的腔面型(Luminalsubtype)孚L腺癌中低表达。单因素分析 显示WTl高表达患者的无病生存率(disease—free survival， 色强度低(-／+)的患者；多因素分析显示WTl染色强度高是患者的独立预后不良因素。此外，对卵巢上 皮粘液癌f29]、肝癌[301的研究同样提示：聊l在肿瘤组织中高表达可提示患者预后不佳。 2．WTl与肿瘤细胞的增殖和凋亡：细胞增殖与细胞凋亡之间的动态平衡是维持多细胞生物自身稳 一110— 2012年第七届全国乳腺痛苇庆论坛·论艾集 定的重要因素。细胞增殖失控或细胞凋亡受阻均可导致肿瘤发生。多项研究13l剖结果显示WTl可促进 细胞增殖、抑制细胞凋亡。Oii等在发现WTl表达于多种肿瘤细胞的基础上，将WTl反义脱氧寡核苷酸 (antisense 降，同时细胞的增殖明显受抑。Tatsumi等f3l】发现WTl短发夹RNA(shorthairpin