Wnt信号通路拮抗基因SFRP甲基化在大肠癌中地研究进展.pdfVIP

wnt信号通路拮抗基因sFRP甲基化在大肠癌中的研究进展 蚌埠医学院病理学教研室刘娟 综述 欧玉荣审校 大肠癌是一种常见的消化道恶性肿瘤，在西方国家发病率较高，居恶性肿瘤 的第2位。近年来随着我国人们生活水平的提高，生活方式，饮食习惯、运动缺 乏以及环境因素的改变，大肠癌的发病率已经跃居至第3～5位，并呈明显上升 趋势。大肠癌的发生、发展是多步骤、多基因变化的结果，早期症状不明显，发 现时多为晚期。目前临床治疗仍以手术切除为首选治疗方案，并辅以化疗、放疗， 但仍约有25％～33％晚期大肠癌，无法手术切除，另外尚有50％的患者在术 后5年内会出现复发或转移n1。联合化疗是这部分患者主要的姑息性治疗手段， 但化疗对肿瘤特异性和敏感性差，全身副作用大，效果不佳，其治愈率低。基因 治疗有其独特的优势，自诞生以来，引起人们极大的关注，也为大肠癌未来的临 床治疗开辟了一个新的领域。目前晚期大肠癌的5年生存率只有7％左右，而早 期大肠癌经治疗5年生存率可以达到92％，但无论手术治疗、放疗、化疗及综合 治疗 等治疗方法如何进步，早期发现、早期诊断仍然是治疗甚至治愈大肠癌的关键。 如果能够广泛开展大肠癌普查工作，发现早期大肠癌筛查的分子指标则具有重要 的社会和经济价值。 目前普遍认为绝大多数大肠癌由腺瘤转化而来及正常大肠上皮一异常隐窝灶 (aberrant cryptfoci，AcF)一腺瘤性息肉一腺瘤恶变一侵袭性癌。从大肠正常粘膜经 不典型增生发展到癌，是一个多阶段、多基因参与的过程，涉及到多种癌基因的 激活和抑癌基因的失活。而Wnt信号通路抑制因子分泌型Frz受体相关蛋白 (secrectedfr．zzledreIated proteins，sFRP)是新近发现的与肿瘤发生相关的重要基 因，是一种抑癌基因。研究认为，wnt信号通路是在胚胎发育、中枢神经系统形 成中起关键作用的信号转导通路，广泛存在于无脊椎动物和脊椎动物中，是一类 在物种进化过程中高度保守的信号通路。wnt信号通路是一个复杂的调控网络， 信号通路，B—Catenin是该通路中的重要信号传递因子，wnt信号转导通路的激 活取决于细胞内B—Catenin的水平。在正常情况下的成熟细胞中，大量的 的粘附从而被降解，少部分进入细胞质内被GSK～3，Axin和APC基因形成降解复 合体磷酸化而中和，使胞质内p—Catenin含量保持较低水平，很难在细胞质内 积聚进入细胞核。但当Wnt信号通路的异常活化，则将引起肿瘤细胞的转录复制。 各种原因导致Wnt通路异常持续存在，游离的B—Catenin在细胞质内稳定、积 累及进入细胞核，激活下游靶癌基因是Wnt信号传递的重要步骤∞3。目前多数研 和B—Catenin的稳定突变能够持续激活Wnt信号途径，足以引发细胞持续分裂 生长而成为肿瘤。但是，一旦wnt自身或其信号转导通路中的某些成分发生异常 改变，则会导致肿瘤的发生。下面我们将对wnt途径及其拮抗剂SFRPs甲基化与 大肠癌的研究进行系统总结。 一、Wnt信号转导通路 中的功能研究较为深入，该途径能调节转录并激活B—catenin，进而激活一系 列调节细胞增殖、行为和存活基因的表达。目前认为经典的Wnt信号通路的主 成酶激酶3B(GSK一3B)，结肠腺瘤性息肉病基因蛋白(APC)轴蛋白(AXin) 途径。该途径可以发挥抑制细胞质内GSK一3，Axin和APC的相互作用，防止 子TCF／LEF靶基因结合，诱导多种TCF几EF因子相关基因的转录，如细胞周期 子VEGF(vascularendotheliaIgro叭hfaCtor)，参与肿瘤进展的基因MMP7 作用H 一下游基因转录(如c—myc、CyclinDl等)。具体如下图。 B—catenin是Wnt信号通路中重要的信号传递子，是正向调节因子，其在胞 质内的稳定、积累及进核是Wnt信号传递的重要步骤瞄3。此外，B—catenin 分子与胞质内肌动蛋白细胞骨架相互联接，对维持上皮细胞的正常形态结 构、细胞间的粘附及抑制肿瘤的侵袭发挥重要作用。E—cadherin表达异常与 肿瘤细胞的低分化、高侵袭性、转移性相关阳1。正常成熟细胞中没有Wnt信 细胞浆内的APC、GSK一3B、Axin和CKl结合形成讲解复合物。胞膜上与 结合的0一catenin可以互换达到一种平衡，并藉此调节细胞增殖、分化、细 胞粘附等细胞基本活动。这种平衡的破坏则有可能导致肿瘤发生、浸润转移。