多溴联苯醚类化合物和雌激素受体作用的分子模拟研究和判别分析.pdfVIP

第四届全国环境化学学术大会论文集(下册) 多溴联苯醚类化合物与雌激素受体作用 的分子模拟研究和判别分析事 彭素芬高常安张爱茜”王连生 (污染控制与资源化研究国家重点实验室，南京大学环境学院，南京。210093) 摘要以多溴联苯醚类化合物的ER亲合力为生物活性指标，运用基于配体结构信息的比较分子场／比较分 子相似性指数(CoMFA／CoMSlA)方法模拟该类化合物与雌激素受体的结合作用机制，结果表明这些结构 类似化合物中存在不同的受体作用模式，并在分子对接结果中进一步得到验证。根据化合物与受体结合位 置和结合自由能建立了判别模型，将化合物分为无亲合力、弱亲合力和强亲合力三类。 关键词多溴联苯醚；雌激素受体；CoMFA／CoMSIA；分子对接；判别分析 0引言 Ethers，PBDEs)是一系列含溴原子的芳香族化合 多溴联苯醚(PolybrominatedDiphenyl 物，在生产生活中应用广泛【11。目前对于多溴联苯醚类化合物分子毒理学机制的研究鲜见报 道，但已有一些证据表明该类化合物具有一定的内分泌干扰活性田。本文以PBDEs的ER亲 合力为生物活性指标，运用CoMFA／CoMSIA方法和分子对接手段探讨该类化合物与雌激素 受体的结合作用机制，并建立了判别模型，为进一步探索PBDEs的毒理机制提供支持。 1研究方法 所有分子模拟计算均在基于Linux操作系统的SYBYL7．0(TriposInc．)软件上完成。 receptor,ER)亲合力指标采用 高的4-phenoxyphenol。化合物的雌激素受体(estrogen 用人类ERa的配体结合区结构(PDB中编号为1ERE)。 2结果与讨论 2．1PBDEs与ER亲合力的CoMFA／CoMSIA分析 别为62．8％、37．2％，立体场贡献最大。CoMSIA力场中仅有疏水场值与亲合力的交互验证 见立体场和静电场对PBDEs的ER亲合力的有重要贡献，CoMSIA结果则指出疏水作用在 PBDEs与ER结合中的贡献最大。由此可知PBDEs及其衍生物与ER的结合能力不仅与溴 代和其他取代基的位置、方向有关，还受化合物中苯环平面夹角等因素的影响，化合物的空 间构象与受体活性口袋的立体场匹配时会产生较好的结合。 2．2PBDEs与ER结合作用的分子对接研究 近，其酚羟基与雌二醇的3．羟基在口袋中位置类似，能够与Ar9394和结晶水HOH3及Leu387 国家863导向性项目(批准号：2006AA06ZA24)，国家自然科学基金资助项目(批准号”通讯联系人 801 ●；g g●i● ； 搿鲈鼍 鲫形i 蚌成n豫㈣㈨ 川H娃络阱 ＆咖限 T 阳妊墟 目r殂篙鲫 ∽强二_ 耋{㈣醐 m托成m凇氧 帕嚏“ }p^ r的个数l{j位置冉丘。 23PBDEs与ER作用的判别模型 综☆考虑文献c川”提州的26}}，他÷?物吐点判别模驯。枰{抛分旋味州log(I／EC，．)(3 为尢束音力化合物．3log(I／EC∞)(5为弱ER采台山化台物．109(IJEC”)!s为强ER 亲台山化台物．枘取23种化台物作为洲劫“l建立模型。根捌化台物的结台位置手¨结☆自I}I 238： 能建直判5{；I|萄数Y--0022E㈨，一43lOl。。-2275．判别巫心分别为：I一2020：2～2 3-,22I 3．总的刘对能力为87蝴．升将l‘采3个化台物作为模型验证，正确率100％。 H b c 3结论 决定，氯键给体墁体场的零贞献提HiPBDEs与ER的结台能力不强．不甚高的交互验证系 致同时H自示这些结构娄似化台物cf·存在不矧的受体作用模式．分千对接结槊进步迁明了遮 一点。根据化台物与受体口袋对接结果建矗r判别模型，将化台物按ER结台能力分为=二类， 参考文献 1 De kBoonJI