基于药物代谢的药物毒性的研究方法.pdfVIP

1年)暨国际药物非临床安全性评价研究论坛 首届中国药物毒理学年会(201 化反应(CYP2A6)，甲苯磺丁脲4，-羟化反应(CYP2C9)，能达到的最大浓度。济泰片在浓度为150峪／mL(该浓度为 奥美拉唑的5-羟化反应(CYP2C19)，右美沙芬的D去甲基济泰片在肝中所能达到的最大浓度)时，CY_P2A6，CYP2C9， 反应(CYP2D6)，氯唑沙宗的6，-羟化反应(CⅥ，2E1)，及CYP2D6及CYP3A4的剩余反应活性分别为阴性对照组的 92．17％、90．51％、87．73％、88．01％，未见显著抑制作用； 睾酮的6p羟化反应(CYP3A4)来表示。进行酶动力学研 究，将底物浓度与反应速率用米曼氏方程进行拟合，求算出 CYPIA2。CYP2C9的剩余反应活性分别为阴性对照组的 各个底物的米曼氏常数Km。在人肝微粒体中加入不同浓度 68．58％、71．95％，有轻微抑制作用；CYP2E1的相对反应活 的济泰片(O．15、0．5、1．5、5、15、50、150、500ttg／mL)， 性为35．63％，产生一定抑制作用。 再加入各探针药进行共孵育，各探针药的浓度设在其Km值 结论综合考虑生物利用度及组织分布的因素，济泰片 附近。将不同济泰片浓度下探针药的剩余反应活性与其相应 的浓度进行拟合。 及CYP3A4的活性均不会产生抑制作用，故济泰片在临床 结果济泰片的人用剂量为200 上与其他通过上述CYP450亚型代谢药物合用时不太可能 mg／kg，假设其生物利 用度为100％并完全分布至肝脏中，肝微粒体蛋白量按肝重 发生基于CYP450的药物相互作用。济泰片对入肝中 的l％～2％计；则济泰片在肝中所能达到的最高暴露量为 CYP2El的活性有可能有一定的抑制作用，但其与通过 300峙／mg肝微粒体。本研究中肝微粒体浓度为0．5mg／mL， CYP2EI代谢的药物合用时是否会发生药物相互作用尚取 济泰片的浓度设为0．5～500 决于其在体内能够达到的浓度。 pg／mL，该范围能够涵盖体内可 基金项目：国家科技支撑计划项目资助(2008BAl49805) ‘通讯作者：马瑕Tel：(021 F，-nmil：jma@ncdser．com XKW及拆方对正常SD大鼠血脂代谢的影响 雷夏凌，肖百全，黄远铿，张红，邱志健，郭秋平，扬威‘ (广州医药工业研究院药物非临床评价研究中心国家广州新药安全评价研究重点实验室，广东广州510240) 目的观察XKW及拆方连续给药180天对正常SD大 鼠血脂的影响，以明确XKW中不同组分的调脂作用。 方法 采用终点法检测各组大鼠血清总胆固醇 列本脲组血清总胆固醇(TCH0)、甘油三酯(TG)甘油三 (TCHO)、甘油三酯(TG)。采用直接测定法检测低密度脂酯(1G)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白 蛋白胆固醇(LDLC)、高密度脂蛋白胆固醇(卸)LC)的胆固醇(m)LC)水平影响不明显。 含量，观察XKW及拆方各组对血脂代谢的影响。 结论XKW和XKW纯中药部份均能引起SD大鼠总 结果 (1)XKW组显著降低血清总胆固醇(TCHO)胆固醇(TCHO)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (P．(o．01)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL．C)(PO．01)、高密(砌)L)的降低，格列本脲未表现出此作用。 度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平(p(0．01)，但对甘油三酯XKW及XKW纯中药部分均能引起SD大鼠低密度脂 (TG)水平影响不明显；(2)XKW纯中药部份组显著降低蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(I玎)L)的降低，而格列本脲 血清总胆固醇(TCHO)(p，0．01)、低密度脂蛋白胆固醇对此无影响。 作者简介：雷夏凌，高工，广州医药工业研究院药物非桩床评价研究中心(国家广州新药安全评价研究重点实验室)SD，一般毒理负责人 yangwei0719@163．odin