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结核分枝杆菌的免疫学研究进展 卢佳丽综述，杨晓明审校 (武汉生物制品研究所，武汉430060) 摘要：随着结核分枝杆菌(MTB)多重耐药株(MDR)和HIV／MTB共感染患者的增多，结核病的预防工作面临着 严峻的挑战。本文就近年来对结核分枝杆菌致病机制，尤其是与机体防御机制的互相作用及其对疫苗设计的指导 意义等方面的研究进展作一综述，以期为结核病新型疫苗的研发提供参考。 MTB的感染过程分为初始感染，潜伏感染，再次大量增殖造成的疾病复燃三个阶段。约90％的MTB感染都导 致原发性肺结核，其后进入潜伏感染期。除CIM+T细胞外，CD8+T细胞在感染及肉芽肿的形成过程中起着至关重 要的作用。它能分泌IFN．1和TNF-ot，活化巨噬细胞，分泌的穿孔素和颗粒酶可协同杀伤感染的巨噬细胞。针对 MTB上大量存在的磷基和糖脂，∥8T细胞和CDl／B旨类复合体特异的T细胞及各种细胞因子都发挥着生物学 效应。 MTB在巨噬细胞中长期存活造成潜伏感染的机制一直是研究的热点和难点。现在人们已经认识到MTB潜伏 感染的关键，在于它可以阻止巨噬细胞的成熟，妨碍吞噬小体与溶酶体融合。从而逃避溶酶体的降解。MTB可以通 过补体受体进入巨噬细胞。进入细胞后，铁转运分子、脂类合成分子和Ot晶体蛋白等因子都在潜伏感染过程中起 着独特的作用。 由于MTB能干扰免疫反应中的几乎每一个步骤，对潜伏感染的研究中存在着诸多难题，其中包括缺乏足够可 靠的动物模型。根据MTB感染过程的特点，疫苗的设计方案有：(1)用于始初免疫的预防疫苗；(2)用于暴薅后免 疫的带有治疗效果的疫苗；(3)在感染过程中都起作用的多相疫苗。目前新型疫苗的开发主要集中在两类疫苗： (1)亚单位疫苗和表达特异性抗原的重组疫苗，用来加强初次免疫的效果；(2)减毒重组疫苗，被期望能取代BCG。 理想的暴露后免疫的疫苗需要有治疗效果，研发的困难重重。而利用DNA疫苗产生特异性应答来治疗疾病，有可 能通过CpG寡聚脱氧核苷酸和Toll样受体刺激初始免疫系统，放大对感染的抗原特异性应答。近来还有MTB可 以骗取机体产生强烈但无效的免疫应答的证据，使以往用IFN．1的分泌和CD4+T细胞的应答来衡量疫苗效果的 作法也受到了质疑等等问题。因此，应该增强基础研究与应用的相互促进，临床与实验室的不断互动，才能有效促 进结核病的预防与治疗事业的发展。 关键词：结核分枝杆菌；潜伏感染；免疫应答；结核病疫苗 病物质主要是脂质，蛋白质和多糖。Cole于1998 结核分枝杆菌(MTB)作为结核病(，I’B)的主要 病原体，是威胁人类生命的最危险的杀手之一。 分析，指出全基因组有3974个基因，其中3924个基 2006年TB全球新增病例约920万，其中有50万患 因编码蛋白，50个基因编码稳定的RNA。其后不断 者感染结核分枝杆菌的多重耐药(MDR)菌株，约70 有学者对基因组测序和分析进行补充修正。近年 万为HIV阳性患者，近150万患者死亡…。现在唯 Calmette-Gue’rin来，科学家们进行了大量毒力基因的研究，包括icl 一获得批准的疫苗株Bacillus 编码乙醛酸循环酶，参与次级代谢¨91；pcaA编码环 (BCG)对儿童重症结核病(如粟粒型结核和结核性 脑膜炎)具有预防作用，但对已暴露的人群无 丙烷合酶，参与细胞壁修饰等。这些基因的分类已 形成了较为完整的体系¨引。 效【2。～。随着MDR株和HIV／MTB共感染患者的 2免疫应答 增多，专家预计直到2020年TB都会位居全球十大， 疾病负担之列【6】。因此，开发新型有效的TB疫苗 MTB的感染过程分为初始感染，潜伏感染，再 次大量增殖造成的疾病复燃三个阶段。在感染过程 迫