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小分子ALK 激酶抑制剂的研究进展 Progress on small molecule ALK inhibitors 1 1 2 1 2 2 2* 王鹏 , 杨加宾 , 孙春龙 , 李鲁申 , 胡兵 , 张蕊 , 吉民 1 2 ( 东南大学生物医学与工程学院，南京 210009 ； 东南大学化学与化工学院，南京 210009) 摘要：目的 介绍小分子ALK 激酶抑制剂的研究进展。方法 以国内外研究文献为基础，对 文献资料进行分析和总结。结果 总结了近年来不同结构类型的小分子 ALK 激酶抑制剂及 其构效关系。结论 ALK 激酶与肿瘤的发生、发展与转移密切相关，小分子ALK 激酶抑制 剂的研究与发现为肿瘤患者提供了一种新的治疗手段。 ABSTRACT: OBJECTIVE Progress on small molecule ALK inhibitors. METHODS We have analyzed and reviewed the recent literatures on small molecule ALK inhibitors. RESULTS Recent developments in different chemical types of ALK inhibitors and the structure-activity relationship were highlighted in this review. CONCLUSION ALK contributes to tumorigenesis, tumor progression, and metastasis in numerous human malignancies. The development of small molecule inhibitors of ALK has led to targeted therapies for a growing number of cancer types. 关键词: ALK ；抑制剂；抗肿瘤活性 KEY WORDS: ALK; inhibitor; antitumor activity 众所周知，恶性肿瘤是人类健康的主要杀手之一。自从上个世纪七十年代以来，人类对 肿瘤的认识水平和治疗手段有了瞩目的进展，虽然还不能根治，对部分肿瘤已经做到有效地 控制。由于肿瘤的形成机制相当复杂，大部分恶性肿瘤细胞的生长都有多种通路，导致癌细 胞有极强的生命力，抑制其一条或部分通路并不能完全消灭癌细胞。反之除通常的病灶转移 以外，化疗经常导致癌细胞基因发生突变，致使其产生抗药性。 间变性淋巴瘤激酶是胰岛素受体超家族的一个受体型蛋白质酪氨酸磷酸激酶。最初，人 们是在间变性大细胞淋巴瘤中以一种激活的融合癌基因的形式发现了 ALK ，随后连续的研 究在多种癌症中发现了ALK 的融合形式，其中包括系统性组织异常增生、炎性肌纤维细胞 瘤、非小细胞肺癌等。迄今为止，还有很多关于ALK 与癌症的关系并没有完全阐明。倒是 ALK 在多种癌症中的突变和异常的活性，已经使它成为一个治疗ALK 阳性癌症的药物靶点 [1-3] 。 1. ALK 激酶的结构 ALK 是一个受体型蛋白酪氨酸磷酸激酶，它能够接受细胞外的信号，调控着细胞的生 长、分化、存活和转化[4] 。在结构上，ALK 包括一个细胞外的配体结合区，一个跨膜区和 细胞内的结构域。ALK 的cDNA 全长6226 bp，编码了一个177 kDa 的蛋白质，经过编译后 修饰的ALK 蛋白质分子量接近200~220 kDa 。ALK 是一个单链跨膜蛋白质，含有 1620 个 氨基酸残基。ALK 的细胞膜外部分包含1030 个氨基酸残基，形成了几个重要的结构。跨膜 区包括28 个氨基酸残基，紧接着是一个由66 个氨基酸残基组成的关节膜片段[5-7] 。 2. 小分子ALK 激酶抑制剂的结构类型 2.1 氨基吡啶类 辉瑞公司的Cui 等人[8] 以PHA-665752 为结构基础，进行设计并合成了一系列2-氨基吡