质量风险工程控制措施.ppt

无菌药品生产工艺质量风险工程控制措施 一、质量风险的概念 无菌产品的主要风险和控制风险的总纲： 附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。 风险控制的原则 须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染; 严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行; 风险控制的方法 把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决问题。 使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离； 最大限度地消除人员的影响； 去除产品潜在污染源，防止交叉污染。 风险控制的目标 药品的研究与设计可被验证/确认； 均一性与可重现性 工艺可实现并能有效控制质量风险 从而确保最终产品（药品）的质量及安全 风险控制的范围 关键工艺设计质量风险工程控制 称量、配制区域； 内包材、辅助处理区域； 无菌核心区域； 环境的消毒工艺； 环境的悬浮粒子。 平面设计质量风险工程控制 不同工艺区域环境的划分和需求； 不同环境区域联系方法 人流、物流的气锁； 不同环境区域间的物料转移方法； 不同环境区域间的人流进出方法。 注射剂生产无菌保证的控制点 人员的污染： 进入无菌分装区域的人员数量; 操作习惯应以减少对洁净区气流的影响； 严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。 物料的转移 储存于密封容器中传递; 单向流保持下传递。 环境的洁净要求 一定的换气次数和风速； 动态的粒子数和微生物监测。 无菌药品生产工艺的特殊要求 操作人员 洁净工作服＋灭菌； 原料及内包装材料 除菌、灭菌、去热原； 工艺用水、氮气、压缩空气 除菌过滤； 生产设备 在线或离线清洗和灭菌； 清洁工具 清洁灭菌或消毒； 消毒剂 除菌过滤； 质量风险得以控制的关键标志 验证确认的结果正确 验证确认的结果能够正确的条件 药品的研究与设计可被验证； 无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求； 二、关键工艺质量风险控制 关键工艺质量风险控制-配制工艺 称量、配制、过滤工艺 主要风险 因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中； 配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整； 过滤器生物负载非受控； 工程控制措施 设备的物理和/或产品隔离 称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态； 在称量台的上方设置垂直单向气流保护 第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 关键工艺质量风险控制-配制工艺 药液配制室 药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌与否，配制室设计有很大区别； 问题：D级的工序提高到C级是否可以？ C级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，其风险主要为活性粉尘污染，将D级清洗工序提高为C级可减少一更衣室，但人员会扩散粉尘。 通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液接受室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。 关键工艺质量风险控制-配制工艺 配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化生产产品中的生物负荷和内毒素含量。 配制和管道的CIP设计 残留物或被清洗的污染物的性质； 使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性； 清洗的机理:化学溶解或物理作用； 用喷淋球还是喷雾器； 采用自然排水还是空气助动排水； 最后残留物和干燥状态 关键工艺质量风险控制-配制工艺 风险控制措施 贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图： 配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。 关键工艺质量风险控制-配制工艺 药液配制除菌过滤工艺 风险控制措施 根据风险确定无菌产品类别： 非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤的产品为高风险产品； 根据风险分析和试验确定工艺条件 配制条件(