药物的杂质分析.doc

药物的杂质分析 （Analysis of Impurities in Drugs） 杂质(Impurity)是指药物中存在的无治疗作用或影响药物的稳定性和疗效，甚至对人健康有害的物质。进行药物的杂质分析就是为了控制药物纯度，保证药品质量，保证临床用药的安全性和有效性，同时也为生产、流通过程的药品质量管理提供依据。ICH和美国FDA制订了进行药物中杂质控制的有关，包括对新化合物中杂质测定的要求、对不同制剂中的杂质测定要求和对溶剂残留量的限度的要求。 第节 药物中的杂质与杂质限量 Impurities and Their Limit) 一、药物的纯度 药物的纯度（urity of drug）是指药物的纯净程度。药物中的杂质是影响药物纯度的主要因素，如果药物中所含杂质超过质量标准规定的纯度要求，就有可能使药物的外观性状、物理常数发生变化，甚至影响药物的稳定性，使活性降低、毒副作用增加。例如，对氨基酚是对乙酰氨基酚（acetaminophen）在制备过程中的中间体或贮存过程中的水解产物，它可引起急性中毒性高铁血红蛋白血症；游离肼是异烟肼（armazide）在制备时由原料引入的杂质，它对磷酸吡哆醛酶系统有抑制作用，能引起局部刺激，也可致敏和致癌。 人类对药物纯度的认识是在防治疾病的实践中积累起来，随着分离检测技术的提高，能进一步发现药物中存在的新杂质，从而不断提高对药物的纯度要求。例如在1848年发现阿片中的盐酸罂粟碱（papaverin hydrochloride），1981年采用合成法进行生产，ChP（1985）采用目视比色法检查盐酸罂粟碱中的吗啡（morphine）。后来发现，在提取的盐酸罂粟碱的过程中除了混有吗啡外，还有其他生物碱如可待因等，采用和进行分析后，发现还含有一个未知的碱性物质。所以ChP（1990） 将检查吗啡改为检查有关物质，检查方法改为法。另外随着生产原料的改变及生产方法与工艺的改进，对于药物中杂质检查的项目或限量要求也要相应的改变或提高。 药物的纯度需要从药物的外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个有联系的整体来综合评定。药物的杂质检查是控制药物纯度的一个非常重要的方面，所以药物的纯度检查也可称为杂质检查药品中的杂质是否能得到合理、有效的控制，直接关系到药品的质量可控性与安全性。 一般情况下化学试剂的纯度与药物的纯度不能互相代替，化学试剂的杂质限量只是从可能引起的化学变化对使用的影响，以及试剂的使用范围和使用目的加以规定,它不考虑杂质对生物体的生理作用及毒副作用，而药物纯度主要从用药安全、有效和对药物稳定性等方面考虑。例如化学试剂规格的硫酸钡（BaSO4）不检查可溶性钡盐，而药用规格的硫酸钡要检查酸溶性钡盐、重金属、砷盐等；如果存在可溶性钡盐则会导致医疗事故。 杂质的来源 药物中的杂质检查项目是根据可能存在的杂质来确定的。了解药物中杂质的来源，可以有针对性地制订杂质检查项目和检查方法。药物中的杂质主要有两个来源：一是由生产过程中引入；二是在贮藏过程中受外界条件的影响，引起药物理化特性发生变化而产生。 生产过程中引入的杂质 在药的合成过程中，起始物质不纯或未反应完全、反应的中间体与反应副产物在精制时未能完全除去而引入杂质。以工业用氯化钠生产注射用氯化钠，从原料中可能引入溴化物、碘化物、硫酸盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐等杂质。安乃近（metamizole sodium）是以1－苯基－吡唑－5－酮为原料，经甲基化、亚硝化和还原等反应制备出4－氨基安替比林（AA），经甲酰化生成4－甲酰氨基安替比林(FAA)，再甲基化生成4－甲酰甲氨基安替比林(FMAA)，经水解生成4－甲氨基安替比林(MAA)，最后经缩合反应制成安乃近。 ，产品中可能引入的杂质为中间体MAA中存在少量的AA与甲醛、亚硫酸氢钠缩合产生的4－N－去甲基安乃近，以及微量MAA、双甲氨基安替比林甲烷(MAA-CH2-MAA)、甲醛亚硫酸氢钠和亚硫酸氢钠等。 在API生产过程中，所用的试剂、溶剂、还原剂等也可能会残留在产品中而成为的杂质。如在华法林钠（warfarin sodium）的制备中，最后一步需要在异丙醇中结晶，所以其原料药异丙醇；地塞米松磷酸钠（dexamethasone sodium phosphate）在生产过程中使用大量甲醇和丙酮，有可能残留在成品中；胆影酸的生产工艺中用铁还原硝基而有可能引入铁盐。另外，生产过程中，由于使用的金属器皿、装置以及其他不耐酸、碱的金属工具，都可能使产品中引入砷盐，以及铅、铁、铜等金属杂质。 药物的制剂生产过程中，也能产生新的杂质。如肾上腺素（adnephrin）注射液时，常加入抗氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2Na，在亚硫酸根的存在下，肾上腺素会生成无生理活性、无光学活性的肾上腺素