噻唑烷二酮类药物抗动脉粥样硬化的作用机制.pdfVIP

维普资讯 · 172· 国外医学内科学分册2oQ至 笙 鲞翌 噻唑烷二酮类药物抗动脉粥样硬化的作用机制 郭晓珍 ‘综述；孙子林 ，任利群。 审校 摘要：噻唑烷二酮类药物是临床治疗2型糖尿病的口服降糖药之一，通过结合与过氧化 酶增殖体活化受体一^y发挥作用，除了对胰岛素敏感组织产生作用而改善胰岛素抵抗外，还 通过改善脂质代谢紊乱、改善血管内皮功能、抑制炎症介质的释放和基质金属蛋白酶的合 成、影响血管紧张素Ⅱ受体的表达和泡沫细胞的形成、增加脂联素的表达、抑制核因子KB 的激活等机制发挥抗动脉粥样硬化的作用。 关键词：噻唑烷二酮类药物；动脉粥样硬化；过氧化酶增殖体活化受体一^y 中图分类号：R541；K977 文献标识码：A 文章编号：1004-2369(2005)04-0172-05 噻唑烷二酮类 (Thiazolidineidiones，TZD) PPARI3及PPARy，这3种亚型在结构和功能上 药物是临床治疗2型糖尿病的口服降糖药。该 均表现有差异。PPARoL主要参与脂代谢； 类药物直接针对胰岛素抵抗起治疗作用，通过 PPARI3在各种组织中分布广泛，作用尚不清 增强胰岛素敏感性，促进葡萄糖的利用来实现 楚；PPARy具有多种生物效应，在脂肪细胞分 其降糖效应。第一代TZD药物曲格列酮(Tro— 化、糖代谢、脂代谢、AS形成、炎性反应中起重 glltazone)于1997年3月在美国上市，后因与其 要作用。 治疗有关的异质性肝损害于2000年3月被 PPAR,／最初由于未发现已知配体而一度 FDA宣布禁用。罗格列酮(Rosiglitazone)、恩格 被称为 “孤儿配体”。目前已知PPAR,／有多种 列酮(Englitazone)、环格列酮(Ciglitazone)等属 配体和激活物，其中胰岛素增敏剂TZD药物是 于第二代TZD药物，均于1999年被FDA批准 其合成型配体。TZD药物对PPARy有高度选 上市，临床使用至今尚未发现有异质性肝损害 择性，而对PPARc~、PPARI3作用较弱。目前已 情况。随着该类药物在临床的广泛应用，除了 明确PPAR~是介导TZD药物发挥作用的主要 早已明确的降糖效果外，越来越多的证据表明 受体。在人类，PPAR,,／在胰岛素作用的关键靶 TZD在防治动脉粥样硬化(AS)方面有良好的 组织如脂肪、肌肉和肝脏中高表达，PPARy被 疗效。目前有关 FZD抗AS的研究正方兴未 激活后凋控与咦岛素效应有关的多种基因的转 艾，成为心血管领域的热点。本文将对这一领 录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、 域的进展作简要综述。 利用以及脂肪代谢的调节，诸如胰岛素受体底 1 TZD药物的药理作用机制 物(IRS)．2、葡萄糖转运子(GLUT)-4、脂蛋白脂 近年来的分子生物学实验已经确定过氧化 酶的表达以及抑制肿瘤坏死因子(TNF)一d、瘦 酶增殖体活化受体(PPAR) 是胰岛素敏感剂 素(1eptin)的表达。除此之外，大量的研究表明 TZD作用的靶分子。这类药物与PPARy结合 PPARy在血管内皮细胞以及As过程中起核心 以后可以激活该受体，从而调控一系列重要的 作用的细咆，如血管平滑肌细胞(VSMC)、巨噬 生理过程。PPAR是一类核转录因子，属核受 细胞和泡沫细胞等也有表达，激活后参与AS 体超家族成员。目前已知有3种亚型PPARa、 的发生发展过程，发挥预防和逆转AS的作用 收稿日期：20044)7—10；修回日期：2004—11-26 作者单位：1．江苏省江阴市人民医院内科，江苏 江阴 214400； 2．东南大学医学院附属中大医院内科，江苏 南京 210009 维普资讯 国外医学内科学分册2005 4月第32卷勇匿 · 173 · 2 TZD药物的抗AS作用 在导致AS的诸多环节