药物化学第六章解热镇痛药.pptVIP

* 第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 解热镇痛药:使发热体温降至正常。 慢性钝痛。 大多具有抗炎作用（除苯胺类）。 非甾体抗炎药:以抗炎为主，兼有解热镇痛作用。 临床主要用于抗炎、抗风湿。 磷脂（细胞膜） 前列腺素G2（PGG2） PGH2 导致发热、炎症及痛觉敏感 促进血小板聚集，形成血栓 加剧炎症反应 白三烯 血栓素A2（TXA2） PGD2、PGE2、PGI2 磷脂酶 AA代谢途径及非甾体抗炎药作用机理 脂氧酶 LOX 环氧酶 COX 花生四烯酸（AA） 开发COX和LOX双重抑制剂是目前该类药物开发的方向之一 第一节 解热镇痛药 Antipyretic Analgesics 苯胺类：对乙酰氨基酚 按结构分类 水杨酸类 ：阿司匹林 吡唑酮类：安乃近 阿司匹林 Aspirin 又名 乙酰水杨酸 2-乙酰氧基苯甲酸 §1水杨酸类 水杨酸 在干燥的空气中较稳定，遇湿气即水解生成水杨酸，水杨酸较易被氧化成醌型有色物质。空气中可渐变为淡黄，红棕甚至深棕色。 一、理化性质 不稳定性 鉴别反应 三氯化铁：水溶液加热放冷后与三氯化铁反应，紫堇色。 稀硫酸：碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 ，析出 白色沉淀，并发出醋酸臭气。 二、代谢 代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸的结合物。 三、合成 四、作用机制 不可逆的抑制AA环氧酶。 抑制血小板中TXA2的合成。 五、作用（老药新用） 解热镇痛、心血管系统疾病的预防和治疗、预防结肠癌，应用范围不断被拓展 。 六、不良反应 刺激胃粘膜，可引起胃及十二指肠出血等症。 游离羧基 同时抑制COX-1和COX-2。 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑热息痛 §2苯胺类 一、理化性质 稳定性：本品在空气中稳定，水溶液中的稳定性与溶液 的pH值有关，pH=6最稳定。 水解性：在酸性或碱性介质中水解生成对氨基酚，进一 步氧化成有色的醌类物质。 鉴别反应 三氯化铁：呈蓝紫色 重氮化偶合反应：其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性?-萘酚反应，呈红色。(芳伯胺类鉴别反应) 二、苯胺类药物的代谢 乙酰苯胺 对乙酰氨基酚 非那西丁 引起高铁血红蛋白血症，溶血性贫血 引起血红蛋白血症、溶血性贫血，毒害肝细胞 葡萄糖醛酸结合物 硫酸酯结合物 毒性代谢物 主要与葡萄糖醛酸或硫酸成酯排出体外，小部分代谢产生乙酰亚胺醌是产生肝肾毒性的主要原因。 三、合成 对硝基苯酚经还原得对氨基苯酚，再经醋酸酰化得本品。 贝诺酯，扑炎痛 四、作用 解热镇痛作用与Aspirin相当，无抗炎作用。对Aspirin有过敏的患者，对本品有很好的耐受性。 拼合原理：把两个具有生物活性的化合物利用共价键连接起来,待进入体内后再缓慢水解成原来的两个化合物,以协同加强药效,降低毒副作用。 第二节 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Agents 邻氨基苯甲酸类（灭酸类）：甲芬那酸 芳基丙酸类：布洛芬、萘普生 苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康 苯乙酸类：双氯芬酸钠 其它类：塞利西布 吡唑二酮类：羟布宗 芳基烷酸类 吲哚乙酸类：吲哚美辛 按化学结构 羟布宗 Oxyphenbutazone 1 4 羟基保泰松 §1吡唑酮类 酸性：二羰基增强4位氢原子酸性。吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的酸性有密切关系。 鉴别：酸水解后重排，呈芳伯氨，重氮化偶合反应生成橙色沉淀。 甲芬那酸 Mefenamic Acid 水杨酸类药物并无明显的优点，且副作用较多 §2邻氨基苯甲酸类（灭酸类） 吲哚美辛 Indometacin 消炎痛 §3芳基烷酸类：吲哚乙酸类 一、发现 吲哚美辛 吲哚美辛不能拮抗5-HT，不能纠正色氨酸的异常代谢，而是抑制PG的生物合成。 5-羟色胺 色氨酸 二、理化性质 酸性：几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液。 水解性：室温空气中稳定，但对光敏感。水溶液在pH 2-8时较稳定，但可被强酸或强碱水解，水解 产物可被氧化成有色物质。 鉴别反应： 氢氧化钠溶液 重铬酸钾溶液和硫酸：紫色 亚硝酸钠和盐酸：绿色 黄色 三、作用 强力的镇痛消炎药，治疗风湿性和类风湿性关节炎。毒副作用较严重。 四、代谢 口服吸收迅速，在肝脏和肾脏中代谢，大约50%为去甲基、去酰基衍生物，10%与葡萄糖醛酸结合。 双氯芬酸钠 Di