分子药理汇总-在后部病毒、肿瘤、单抗、离子通道部分有新增内容.docVIP

第3讲：受体药物概要－戴文建 1.受体的特征 （1） 受体与配体结合的特异性这是受体的最基本特点，保证了信号传导的正确性。配体和受体的结合是一种分子识别过程，它依靠氢键、离子键与范德华力的作用使两者结合，配体和受体分子空间结构的互补性是特异性结合的主要因素。特异性除了可以理解为一种受体仅能与一种配体结合之外，还可以表现为在同一细胞或不同类型的细胞中，同一配体可能有两种或两种以上的不同受体；同一配体与不同类型受体结合会产生不同的细胞反应，例如肾上腺素作用于皮肤粘膜血管上的α受体使血管平滑肌收缩，作用于支气管平滑肌等使其舒张。（2） 高度的亲和力（3） 配体与受体结合的饱和性配体与受体的结合饱和性（）能与到达膜表面的外来化学信号作特异性结合，这是受体物质。目前已用分子生物学的方法证明，它们是一些独立的蛋白质分子；已经确定的近100种这类受体，都具有类似的分子结构，也属于同一蛋白质家族：即它们都由约300~400个氨基酸残基组成，有一个较长的细胞外N-末端，接着在肽链中出现7个由22~28个主要为疏水性氨基酸组成的α-螺旋，说明这肽链至少要反复贯穿膜7次，形成一个球形蛋白质分子，还有一段位于膜内侧的肽链C-末端。目前认为，受体分子中第7个跨膜螺旋是能够识别、即能结合某种特定外来化学信号的部位。 在受体因结合了特异化学信号而激活时，将进而作用于膜中另一类蛋白质，即G-蛋白质。G-蛋白是鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide-binding protein）的简称，也是存在于膜结构中的一类蛋白质家族，根据它们分子结构中少数氨基酸残基序列上的不同，已被区分出有数十种，但结构和功能极为相似。G-蛋白通常由α-、β-、和γ-3个亚单位组成；α-亚单位通常起催化亚单位的作用，当G-蛋白未被激活时，它结合了一分子的GDP（二磷酸鸟苷）；当G-蛋白与激活了的受体蛋白在膜中相遇时，α-亚单位与GDP分离而又与一分子的GTP（三磷酸鸟苷）结合，这时α-亚单位同其他两个亚单位分离，并对膜结构中（位置靠近膜的内侧面）的第三类称为膜的效应器酶的蛋白质起作用，后者的激活（或被抑制）可以引致胞浆中第二信使物质的生成增加（或减少）。 长期使用，可降低外周血管阻力，机制是持续地降低体内Na+及降低细胞外液容量，平滑肌细胞内Na+ 浓度降低可通过Na+—Ca2+交换机制导致细胞内Ca2+浓度降低，从而使血管平滑肌对缩血管物质的反应性减弱。诱导动脉壁产生扩血管物质如缓激肽和前列腺素。 过量摄入NaCl能使利尿药减弱，限制NaCl摄入则是其增效，证明排钠是利尿药的主要降压机制。 2、钙通道阻滞药如硝苯地平等。 （1）对血管的作用 钙通道阻滞剂通过阻断血管平滑肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，从而减少细胞内Ca2＋含量而促使血管平滑肌舒张，尤其对动脉平滑肌的舒张作用更为明显，致使外周血管阻力降低，使血压下降。 （2）对心脏的作用 钙通道阻滞剂通过阻断心肌细胞膜上钙通道而减少Ca2＋内流，降低胞浆内Ca2＋含量，故心肌收缩力相应减弱而呈现负性肌力作用，另外，钙通道阻滞剂兼有负性频率作用和负性传导作用。 3、β受体阻断药 （1）减少心排出量 （2）抑制肾素分泌 （3）降低外周交感神经活性 （4）中枢降压作用：阻断中枢β受体，减少交感神经纤维的神经传导。 （5）改变压力感受器的敏感性或压力感受器的的再建。 （6）增加心钠素或前列环素的合成 4、肾素-血管紧张素系统药物（血管紧张素转化酶抑制药或血管紧张素II受体拮抗药。 （1）血管紧张素转化酶抑制药： 阻止AngII的生成； 减少缓激肽的降解； （2）血管紧张素II受体拮抗药：AT1被其阻断剂阻滞后，Ang II收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用收到抑制，导致血压降低。 二、抗高血压药物的发展趋势 上世纪50年代前，临床上治疗高血压病的常用药物有镇静药和亚硝酸类等，降压作用短暂而不稳定。神经节阻滞剂六甲溴胺是第一个有效的降压药，后来陆续发现美加明、潘必定等，但因其不良反应多，现已少用或不用。50年代中期，从印度萝芙木中提出生物碱利血平，其降压作用温和。国内学者用中国萝芙木总碱制成降压灵，对轻度高血压疗效好；胍乙啶是与利血平作用机制相似的人工合成药，降压作用强但不良反应多且严重，现已少用；同期出现的还有血管舒张药肼屈嗪。当噻嗪类利尿药进入降压药领域，于是高血压药逐渐发展成为重要的专章。 60年代后期，甲基多巴和可乐定作为中枢性抗高血压药出现，两药均适合于中度高血压。继之β-受体阻断药普萘洛尔问世，其降压效果好，不良反应少，使高血压药进入一个崭新的阶段。随着受体学说的不断发展，α1受体阻断药哌唑嗪和α-，β-受体阻断药拉贝洛尔也如雨后春笋般地纷纷出现。 70~80年