氯霉素的生产工艺.ppt

第六章氯霉素的生产工艺 第一节 概述 一、化学结构式 二、药理作用 本品为广谱抗生素，临床上主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。对百日咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有效。 三、发现 1947年 第一个采用全合成方法合成的抗生素 四、异构体 苏式与赤式 含两个不对称碳的分子，若在Fischer投影式中，两个H在同一侧，称为赤式，在不同侧，称为苏式。 差向异构体 两个含多个不对称碳原子的异构体，如果，只有一个不对称碳原子的构型不同，则这两个旋光异构体称为差向异构体。如果构型不同的不对称碳原子在链端，称为端基差向异构体。 第二节 合成路线及其选择 可能路线 苯丙基 + 其它基团 苯乙基 + 一个C + 其它基团 苯甲基 + 引入2C + 其它基团 苯环 + 引入3C + 其它基团 可推测 具有苯甲基结构的原料：苯甲醛或对硝基苯甲醛 具有苯乙基结构的原料：苯乙酮、对硝基苯乙酮、苯乙烯、对硝基苯乙烯 第二节 合成路线及其选择 针对手性，要考虑一下问题 1、采用刚体结构的原料或中间体。 具有指定空间构型的刚体结构化合物进行反应时，不易产生差向异构体 2、利用空间位阻。 3、使用具有立体选择性的试剂 第二节 合成路线及其选择 一、对硝基苯乙酮法 沈家祥路线 原料：乙苯 步骤： 硝化、溴化、成盐、乙酰化、羟甲基化（缩合）、还原、拆分、二氯乙酰化 第二节 合成路线及其选择 优点 起始原料价廉易得 各步反应收率高、技术条件要求不高 连续进行，不需分离中间体，简化了操作 缺点 第一步产生大量的副产物——邻硝基乙苯 硝化和氧化两部的安全操作要求高，产生的硝基化合物毒性较大。 存在劳动防护和三废治理问题 第二节 合成路线及其选择 二、苯乙烯法 1、以苯乙烯为原料经α-羟基-对硝基苯乙胺 步骤 氯代甲醚化、硝化、胺化、酰化、氧化、缩合、还原、拆分、酰化 优点 苯乙烯价廉易得 合成路线较简单，且各步收率高 连续化的硝化工艺可保证收率高、耗酸少、生产过程安全 缺点——胺化收率不理想 第二节 合成路线及其选择 2、以苯乙烯为原料经β-苯乙烯以Prins反应 Prins反应 烯烃与醛（甲醛）在酸催化下生成1，3-丙二醇及其衍生物 第二节 合成路线及其选择 优点 合成路线短 前4部的中间体均为液体，节省分离、干燥和运输设备 有利于实现连续化和自动化 缺点 需要高温（250℃） 需要高压（10MPa） 需要高真空下减压蒸馏 第二节 合成路线及其选择 三、肉桂醇法 原料：苯甲醛 步骤 缩合、还原、加成、缩酮化、拆分、硝化 优点： 最后引入硝基，对位体的收率高达83% 缺点 硝化反应需在低温下进行。 乙苯和苯乙稀的来源不成问题 肉桂醇的价格是苯乙稀的32倍 前两种适合国内生产 第三节 生产工艺及其过程 一、对硝基乙苯的制备（硝化） 1、工艺原理 产物有：邻位、对位和间位硝基乙苯，二硝基乙苯 注意事项： 硝酸用量不宜过多，硫酸的脱水值（DVS）不能过高，控制在2.56。 DVS是混酸中的硝酸完全硝化生成水后，废硫酸中硫酸和水的计算质量比。 需要良好的搅拌及冷却设备 第三节 生产工艺及其过程 2、工艺过程 配料比：乙苯:硝酸:硫酸:水= 1:0.618:1.219:0.108 混酸的配制 注意加料顺序、控制温度、酸配比 反应 硝化罐——旋浆式搅拌 先加乙苯，后滴加混酸。 控制温度 反应1h 后处理 分层 水洗残留酸，碱洗酚类、水洗残留碱 第三节 生产工艺及其过程 蒸馏 减压正出乙苯和水 分馏 减压分馏——顶部馏出邻硝基乙苯 塔底的高沸物再减压精馏得对硝基乙苯 3、反应条件及影响因素 温度对反应的影响 放热反应，温度过高会导致副产物生成，如邻位、二硝基化合物、酚等，甚至爆炸 处理方法 搅拌 有效冷却 第三节 生产工艺及其过程 配料比对反应的影响 硝酸的用量不宜过多，避免产生二硝基乙苯 乙苯质量对反应的影响 乙苯含量要高于95% 外观、水分等指标要符合质量标准 安全问题 防爆、防腐蚀 配制混酸和硝化反应时中途不能停止搅拌和冷却，如中途停电，应立即停止加酸 蒸馏完毕，不得在高温下解除真空放入空气，以免热的残渣（含多硝基化合物）氧化爆炸 第三节 生产工艺及其过程 二、对硝基苯乙酮的制备 1、工艺原理 副反应 游离基反应 链的引发 连的增长 链的终止 二、对硝基苯乙酮的制备 2、工艺过程 配料比 对硝基乙苯:空气:硬脂酸钴:醋酸锰=1:适量:5.33×10-5: 5.33×10-5 加料 通空气、搅拌 定期化验反应液中的含酮量与含酸量 反应终点：当含酮量由最高峰开始下降 稍冷、卸料 80-90℃下缓缓加入碳酸钠饱和水溶液调至pH7.8-8 冷却至室温，冷冻至-3 ℃结晶过滤 二、对硝基苯乙酮的制备 溶解、15%碳酸钠调pH7-7.5,冷