MDM2蛋白与抑制剂IMZ相互作用的研究.pdfVIP

维普资讯 2007年 12 山 东 师 范 大 学 学 报 (自然 科 学 版) 1)ec．2O0r7 第22卷 第4期 JournalofShandongNodalUniversity(NaturalScience) Vtd．2，2No．4 MDM2蛋 白与抑制剂 IMZ相互作用的研究* 孟凡胜 张庆刚 段莉莉 徐 博 (山东师范大学物理与电子科学学院，250014，济南∥第一作者25岁，男，硕士生 ) 摘要 癌症是最难攻克的疾病之一，它被认为是基因疾病 ．P53足一种癌抑制蛋白，耐MDM2是一种绑定在P53上致使其 失去活性的一种癌蛋白，P53失去活性意味着癌症的发生．本文论述的是抑制剂 IMZ(药物)与MDM2蛋白的相Xfi：-用，作用的目的 是打断MDM2与P53的结合，使P53保持活性 ，这样就可以川来抑制癌症[． 关键词 蛋白质；癌症；分子动 学；alnber 中图分类号 O641．12 近半个世纪以来 ，生物学研究从整体开始，自。』：而下进入分子层次，而物理化学研究则 自下而上地逐渐接触生物体 ．生 物大分子和药物相互作用问题的计算一直是计算机辅助药物分子没计 中的核心问题，本文采用的是 amber(assistedmolecular buildingandenergyrefinement)程序 ，它对 IMZ与MDM2之间的相互作用进行了模拟计算‘，计算结果对药物设计工作者有很好的 参考作用 ．本文确定了药物 IMZ(结构如图1)与MDM2蛋 白(结构如图2)作用的靶点，作用的强弱，作用的性质等 ．为没计药物 的工作者在分子结构的预测，药物的设计和筛选，药物的作用机理方面提供 了，有益的帮助 ． 1 理论方法 MDM2—1MZ的复合物结构 (PDB1D，1RV1)取 自蛋 白质库 hltp：／／www．rcsb．org／pdb／，本文 中分子动力学模 拟采用的是Amber9程序包，该程序 目前 已成熟用于动 力学模拟中，尤其是生物大分子．MDM2的力场采用的 是Amber9中的rfO3(forcefield2003)，小分子药物 IMZ先 用高斯 优 化 结 构 ，然 后 用 Amber9程 序 包 中的 Antechamber程序产生 ．inpcrd(坐标)文件和．prmtop(拓 图 1 图 2 扑)文件 ．我们首先对分别处理过的MDM2和 IMZ再组 成复合物结构，做一个一万步长的优化 (固定好 ~sidue (残基))，前五千步用 的是陡降法，后五千步用的是共轭梯度法．第二步对优化以后的结构做分子动力学模拟，采用的是 Amber9程序包中的Sander模块 ．体系总共运行2ns的分子动力学模拟，从中得到做完动 学以后系统的稳定程度(如图3～图 6)．从温度，密度，总能量和均方根这四个衡量系统平衡的指标来看，我们的复合物结构 稳定的． 2 分析和讨论 我们从分子动力学模拟以后取出体系的．inpcrd文件和．prmtop文件 ．汁算出总的llJ 作用能(Etota1)是 ～87．21448kcal／ mo1．相互作用能有两部分贡献 ：静电力的贡献和范德瓦尔斯力的贡献，公式表示 ： otal 点 +Evdw 200 300 400 5oo 600 700 time(ps) time(ps) 图3 图4 收稿同家日期自然科学基金资助项目教育部科学技术研究重点基金资助项目(2060