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糖皮质激素受体在抑郁症中的机制研究进展 董瑞婕 吴爱勤 【摘要】临床研究显示了重型抑郁症的HPA轴亢进和皮质醇的增高，是由于GR介导的负反 馈失调(GC抵抗)。而且抗抑郁药物可以提高GR功能。大量的研究表明GR激动剂和阻滞剂都 可以治疗抑郁症。因此对GR的研究将为新型抗抑郁药的研发提供新的作用靶点。 【关键词】抑郁症，糖皮质激素受体，HPA轴，米非司酮，GR激动剂，MDRP一糖蛋白 抑郁症是一组持续反复发作的情绪障碍性疾病，其病理机制尚未彻底阐明。传统上认为抑郁 症与脑内单胺能神经递质系统失调有关，而抗抑郁药引起单胺递质的快速变化与用药数周后产生 临床疗效之间的矛盾，难以用此做出合理解释。进而研究者把目光投到了单胺类以外的递质和受 ocorticoid 体，欲为新型抗抑郁药的研发提供新的作用靶点。本文将就糖皮质激素受体(gluc receptor，GR)在抑郁症中的机制研究进行综述。 1．GR在抑郁症中的作用 下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴是抑郁症的主要作用激素系统。HPA轴激活后释放的皮质醇 和各靶组织中相应GR相互作用，调节着HPA轴负反馈。 1．1HPA轴亢进—GR作用的基础 大量研究表明抑郁症病人的HPA轴功能亢进，即抑郁症发病期血清皮质醇浓度升高，部分患 者皮质醇昼夜分泌节律出现改变。Rubin等的研究发现，与健康者相比，抑郁忠者的肾上腺皮质增 生约38％，而且增生的程度与皮质醇的浓度相关。且表现。肾上腺皮质束状带细胞肥大和增生n1。此 外，反映GR介导的HPA轴负反馈调节机制的整体功能的地塞米松抑制试验(DST)呈阳性，即地 塞米松对促肾上腺皮质激素(ACTH)和可的松的抑制作用敏感性降低。 1．2 GR对HPA轴的调节作用 GR在脑海马部位上表达最高，而海马正是通过GR抑制应激过程中亢进的HPA轴，使之恢复到 基础水平。早期研究发现。抑郁症患者外周血的GR基因水平下降。在动物模型中，慢性应激后大 鼠表现逃避行为缺陷，血浆皮质酮水平升高，DST呈阳性，海马、下丘脑、前额叶皮质、垂体区 GR表达均降低，功能失敏，不能正常的负反馈抑制，从而使HPA轴的亢进得到长期维持瞪1。Ridder 等阳1的结果发现GR基因双倍表达的小鼠比GR+／一基因型小鼠在应激环境中，表现出更少的无助 状态，且HPA轴的负反馈调节也相应增加。根据研究结果推论：GR表达功能异常—GR介导的负反 馈受损(糖皮质激素抵抗)，可能成为抑郁症病人HPA轴亢进的基础。此外，另有学者认为海马 中盐皮质激素受体(Mineralcocorticoidrecept-ors)敞／GRmRNA比例异常是HPA轴亢进的分 子机制，不过无论两者的关系如何，它们在机体的应激反应中都起着非常重要的作用 I．3 GR的功能测定 近二十年来，大量文献报道了抑郁症的GR生物学作用，并可通过对体外培养的外周血单个 细胞直接检测或者通过血管标记物、代谢标记物等间接方法检测GR功能，并已经证实了GR的减少。 特别是DST阳性患者，在尸解后的发现与动物实验研究结果一致H1。而且在精神分裂症和双相情 感障碍患者也有GR的降低。因此在其他精神障碍中HPA轴功能障碍也与GR功能的下调有关。最近 的一项研究表明前脑中GR水平降低和抑郁样行为改变相关啼1。而对糖皮质受体亚型的发现更增加 了其复杂性，正常情况下，GR的两种亚型GRa和GR B的表达可能存在着某种平衡和制约关系，GRa 是主要的功能亚型，GR B则是起抑制因子的作用，糖皮质激素对这两种亚型的表达均具有明显的 降调作用，且具有剂量依赖性和时间依赖性特点№·。 2 GR作为抗抑郁药的靶点 在动物实验中，长期用抗抑郁药能提高大鼠脑中的GR和脉的水平，降低应激介导的糖 皮质激素(GC)过多分泌。而且，离体实验也证明抗抑郁药能增加神经元、纤维母细胞、外周血 作者单位： 215000苏州大学附属第一医院精神科 通讯作者： Email：aqwu@suda．edu．011 207 单核细胞中的GR水平，和临床上成功治疗抑郁症的HPA轴亢进相一致。这些结果对我们了解抗 抑郁药的GR作用机制有重要意义，而且提供了除