股骨癌痛模型病理机制和治疗研究进展.pdfVIP

股骨癌痛模型病理机制及治疗研究进展 项红兵肖建斌招伟贤 广东省中医院麻醉科 90％以上癌转移或进展期癌患者经历中至重度慢性疼痛，其中近半数患者存在镇痛强度不够、疼痛控 制措施不完善或管理不善，园此有必要评价治疗癌痛药物的有效性和安全性。严重的癌性骨痛常常发生在 骨转移的病人当中，临床上观察到此类病人常常患有人类最多见的癌症如肺癌、乳腺癌和前列腺癌。由于 在骨癌痛中脊髓发生特征性神经化学变化，因此对炎性痛或神经病理性痛有效的镇痛措施常常对骨癌痛的 控制力度不够”。日前研究的骨痛痛动物模型大多数是将癌细胞注射到股骨、胜骨、跟骨和胫骨中，以期 复制出转移性骨癌痛模型二。“，进而获得有关癌痛的基础神经生物学知识，为开发治疗持续性癌痛的新方法 或筛选出现有的最佳处理方法提供依据。由于股骨癌痛模型在国外研究较多，故本文将股骨痛痛模型病理 机制及泊疗研究进展做一综述。 1股骨解剖学和组织病理学研究 临床t技现，在遭受骨癌、骨性关节炎、Paget氏疾病和镰状细胞件贫血的病人当中骨骼痛是减少其生 活质量的主斟，但有关这种疼痛的产生和维持机制迸知之甚少。为了明确传递和调制骨骼痛的外周纤维t 需要研究骨骼的解剖学和组织学。 正常小鼠股骨包括矿化骨(mineralizedbone)、骨髓腔(medullarycavRy 的分布情况，将股骨分为3部分，即股骨近端(proximal head) (见图1)。 图1小鼠股骨的微CT扫描图 图2小鼠股骨中矿化骨和骨膜感觉纤维分布示意图 Math等…使用抗原提取、共聚焦显微镜和i维骨图像重建等多项技术，检测正常小鼠股骨中矿化骨、 骨髓和骨膜的感觉和交感神经支配情况。细的有髓鞘和无髓鞘的肽能感觉纤维由降钙素基崮相关肽(CGRP) B4，IB4)标记，有髓鞘的感觉纤维由200—kDa的 抗体标记，无髓鞘非肽能感觉纤维南异凝集素B4(isolectin 神经纤维丝H(neurofilamentH)抗体即克隆RT一97来标记，交感纤维由酪氨酸羟化酶抗体标记。结果发现， 性纤维：骨膜是最密集的纤维支配组织，如果考虑每种组织所支配的纤维总数，则骨髓是接受感觉和变感 神经纤维总数最多的，之后依次是矿化骨和骨膜(见图2)。 已知骨髓中的造血细胞和免疫细胞能分泌多种物质，包括前列腺素、细胞因子、表皮生长凶子、内皮 素(一类新的血管收缩肽)和神经生长因子，其中大多数在离体和在体中已经显示能直接兴奋初级传入伤害 性感受器。在许多骨的疾病中，炎性细胞大量渗入骨髓腔和哈弗斯管(密质骨中之管)。巨噬细胞、中性粒 细胞和淋巴细胞释放可溶性因子直接敏化初级传入神经元。大量的感觉和交感纤维支配骨髓，可解释临床 上观察到的现象：当有骨质破坏的放射学证据或牵涉到骨膜时病人就感到明显的骨骼痛。另外，支配骨髓 的感觉和交感纤维可调制初始的疼痛，因为发生在骨髓腔的病理过程中它们是最初接触的纤维。在矿化骨 中，传递伤害性疼痛的感觉纤维被破骨细胞释放的质子所直接激活，破骨细胞通过在自身和矿化骨之间形 成高酸性区破坏骨质。许多支配矿化骨的初级传入神经元表达酸敏感离子通道(acid ionchannels， sensing 4．0～4．5)能激活这些ASICs，引起矿化骨 ASICs)，后者也包括香草精(vanilloid)受体，破骨细胞(pH 接触面pH值的进一步降低。破骨细胞过度活化不仅导致矿化骨的破坏和骨折，而且在骨质再吸收过程中 骨内含的生长因子如转化生长因子0被释放出，进而刺激初级传入神经元。持续的骨吸收过程中，破骨细 胞首先接触支配矿化骨的感觉神经纤维，最终兴奋到密集支配骨膜的感觉纤维。可见，了解骨的感觉和交 感纤维支配，能阐明骨痛的发生椭0，进而更好制订治疗骨骼痛的策略。 2股骨癌痛模型研究进展 自从1999年Schwei等№1首次报道小鼠股骨癌症痛后，近年来许多学者相继运用局部注射方法将不同 的肿瘤细胞接种至股骨骨髓腔内，成功建立了股骨癌痛模型(见表1)，以模拟人类骨癌疼痛引起的神经化 学功能