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17． 分子靶向药物在妇科恶性肿瘤中的研究进展 广西医科大学肿瘤医院(南宁530021)李 力 张洁清 随着肿瘤分子生物的不断深入研究，发现肿瘤细胞的发生、发展、凋亡以及信号传导途径在分子水 平上受到严格的调控。随着肿瘤特异性位点被不断认识，越来越多的靶向治疗药物也不断涌现。肿瘤分 子靶向治疗是利用特异性分子(单克隆抗体、小分子物质)封闭或抑制这些分子靶点，从而抑制肿瘤 细胞的生长、转移或诱导其凋亡。其在为妇科恶性肿瘤中的应用亦成为热点，本文就国内外研究分子靶 向药物在晚期或复发性妇科恶性肿瘤中的应用新进展作一综述。 肿瘤靶向药物的分类和特性 近几年来，针对实体肿瘤治疗的分子靶点逐渐增多，越来越多的分子靶向药物被研发并投人临床使 用。分子靶向治疗利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，采用封闭受体、抑制血管生成、 阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点，特异性地抑制肿瘤细胞的生长，甚至使其完全消 退的一种全新的生物治疗模式。 分子靶向治疗药物按药物本身性质特点主要分为两大类，大分子单克隆抗体类，是利用单克隆抗体 等主要作用于胞外途径的大分子物质(相对分子质量为150000)与靶点结合，阻断胞外信号分子与靶 分子化合物，利用小分子抑制物(相对分子质量通常为500)直接进人细胞内封闭受体，干扰细胞内信 作用性质又分为： 一、EGFR拮抗剂 1．EGFR在妇科肿瘤中都有不同程度的表达。EGFR是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长 因子受体家族的成员。现已知其在肿瘤细胞的生长修复和存活等方面具有极重要作用，其过表达常预示 患者预后差、转移性和生存较短。EGFR抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、抗分化增殖和抗细胞 迁移等起作用。EGFR已成为相关肿瘤治疗研究的重要靶标。 化、肿瘤生长和转移中发挥作用。能特异性地作用于HER一2受体过度表达的肿瘤。 嵌合型IgGl单克隆抗体。为人和鼠的表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体的嵌合体。能够特异性 磷酸化和与受体相关激酶的激活．从而抑制细胞生长，诱导凋亡，控制癌细胞转移，达到抗癌目的。减 少基质金属蛋白酶和血管上皮生长因子的产生。西妥昔单抗还可以使细胞膜表面的EGFR内化，表达量 下调。 2．酪氨酸激酶抑制剂：通过抑制EGFR的酪氨酸激酶。抑制EGFR；抑制肿瘤细胞的损伤修复；阻 滞细胞在Gl期；诱导细胞凋亡；抗新生血管的形成。 酶的活性阻断信号传导，阻断细胞增殖的信号传导通路，下调血管生成。 物，肿瘤细胞容易对多种细胞毒性药物联合化疗产生抵抗性，但同时随着HER—I／EGFR表达增加．肿 一70— 瘤细胞生存对HER一1／EGFR信号转导通路的依赖性亦增强。 的选择性小分子抑制剂，对PDGFR等也有抑制作用。 二、血管生成抑制剂 人体大部分肿瘤的生长和转移都依赖于病理条件下的血管生成，肿瘤的新生血管生成为肿瘤的生长 提供了所必需的营养和氧气，亦与肿瘤的侵袭和转移密切相关。如果抑制肿瘤的血管生成，就切断肿瘤 的营养供给，导致肿瘤退化、萎缩。近年来血管生成抑制剂的研究也成为抗癌的热点之一。贝伐单抗 徙、存活，从而抑制肿瘤血管生成。 三、信号转导抑制剂 从理论上说，在影响信号转导通路的任一环节都有可能开发出新抗肿瘤药，Gleevec(格列卫)和 体(EGFR)酪氨酸激酶，阻断癌细胞内生长刺激信号的传导而发挥作用。 异性抑制酪氨酸激酶活性，进而通过线粒体细胞色素C胞质转位介导的信号通路介，导细胞凋亡。 (2)易瑞沙是一种可口服的EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂，由AstraZenecaPlc公司生产，是新一 代肿瘤靶向治疗药物之一，被认为是真正具有抗肺癌作用的第一药。其可能的机制包括：竞争EGFR— TK催化区域上Mg—ATP结合位点。阻断其信号传递；抑制有丝分裂原活化蛋白激酶的活化，促进细胞 凋亡；抑制肿瘤血管生成。 分子靶向治疗药物在妇科恶性肿瘤中的应用 一、子宫颈癌 子宫颈癌是常见的妇科肿瘤之一，发病率在我国女性生殖道恶性肿瘤中居第一位。经规范化的手 术、放疗、化疗等综合治疗，大多数患者能够取得比较理想的治疗效果，但仍有患者复发和转移，其原 因至今未完全明了。分子靶向治疗主要是作为二线、三线方案选择性应用于难治性、复发性及特殊病理 类型的宫颈癌患者，并且初见成效。 有报道早期宫颈癌治疗中曲妥珠单抗的治疗价值有限，晚期及复发宫颈癌中的治疗价值及HER一2 系，并提出治疗前HER2在肿瘤组织内高