脑缺血再灌注后血脑屏障损伤机制和药物保护作用的研究进展.pdf

生化专业 脑缺血再灌注后血脑屏障损伤机制及药物保护作用的研究进展 1首都医科大学宣武医院 100053 2科技部火炬高技术产业开发中心 李蕾1许栋明2王文1王培昌1艾厚喜1张丽1李林1 摘要脑缺血再灌注后导致血脑屏障破坏，从而引起脑出血和脑水肿。与此同时机体内释放大 量的细胞和化学因子可以调控血脑屏障的开放。目前研究表明脑缺血再灌注后血脑屏障损伤的主要 机制为炎症因子的浸润，蛋白酶的水解作用以及水通道蛋白的开放等。通过对以上机制的深入研究 有助于开发新的脑保护药物，并进一步明确各种脑保护药物的治疗靶点和疗效。 关键词脑缺血再灌注；血脑屏障；药物：综述 缺血性脑血管病是临床常见的危重疾病，占脑卒中总数的75％-85％。迅速溶栓复流治疗是脑 缺血急性期治疗成功的前提和基础，但溶栓治疗易形成脑出血和脑水肿，导致脑疝，增加死亡率和 致残率。脑出血和脑水肿形成的主要原因是血脑屏障的开放，造成脑组织的继发性损伤。本文就脑 缺血再灌注后血脑屏障的损伤机制，以及药物对血脑屏障的保护作用方面的研究作回顾。 brain 血脑屏障(bloodbarrier，BBB)主要由脑微血管内皮细胞、星形胶质细胞、基底膜和周细 胞构成，其基本功能是防止大分子物质扩散进入脑实质，以维持神经系统内环境的相对稳定。 一、血脑屏障的影响因素 中枢神经系统的许多疾病都可导致血脑屏障的功能障碍，如脑卒中、脑外伤、感染性或炎症性 的疾病、多发性硬化、阿尔茨海默病等都可使血脑屏障破坏以及通透性增加。与血脑屏障相关的细 胞可分泌大量能够增强微血管内皮细胞通透性的化学因子，这些因子包括缓激肽、组胺、血小板活 化因子、白介素(interleukin，几)、肿瘤坏死因子．a(tumornecrosisfactor-a，眦．伍)、巨噬细胞抑 inhibitory 制蛋白(macrophageprotein，MIP)、氧自由基等；还能够分泌一些增强紧密连接和血脑屏 障功能的因子，包括类固醇、环磷酰胺、肾上腺髓质素和去甲肾上腺素等。在脑缺氧缺血所致的损 伤中，细胞因子、血管内皮生长因子和氧化亚氮(nitricoxide，NO)可使血脑屏障渗透性增加，炎 症反应相关的白细胞移行亦可导致血脑屏障的occludins丢失和adherens重新分布。 二、脑缺血再灌注后血脑屏障的损伤机制 脑缺血再灌注损伤使血脑屏障的结构和功能发生了改变，这种神经组织结构和功能的变化是脑 缺血后病理生理改变的重要环节，也是影响药物治疗效果的关键因素之一。 1．炎症因子：人类星形胶质细胞在缺氧时可释放炎症介质，能够使人微血管内皮细胞内的也．1B、 TNF-a、细胞间粘附分子(intercellularadhesion 达上调。细胞因子增加、粘附分子表达上调均可导致白细胞由内皮细胞和BBB迁移出去，这样白细 junction，TJ)分裂和血脑屏障破坏。 胞的募集可以触发信号转导级联，导致紧密连接(tight Ⅲ．1p是触发炎症和免疫反应的重要介质，主要通过促进白细胞和内皮细胞黏附而激发炎症反 应。几．1p作为一种炎症和免疫源性细胞因子，它不仅能够协同其他细胞因子促进B、T细胞活化， 而且能够诱导其他炎性介质的产生，黏附分子的表达，增加自细胞浸润，促进一氧化氮合酶(nitric oxide 子级联反应。脑缺血再灌注后产生的TNF-11、1／．,-6等炎性细胞因子激活了小胶质细胞和星形胶质细 ·51· 胞分泌大量的IL-113，几一113本身又存在自分泌激素样功能，几．1B主要通过促进白细胞和内皮细胞粘 附而激发炎症反应。 TNF-o．是一种具有广泛生物学功能的细胞因子，参与机体免疫应答和炎性反应，增加BBB的通 透性。小鼠缺血lh、再灌注2h可见神经元、星形胶质细胞和室管膜细胞上有TNF-ot表达，再灌注 6h开始出现BBB破坏，12h BBB破坏范围明显增大，24-48hBBB破坏程度无明显变化，应用TNF-t， 抗体可明显减轻BBB的破坏。 血脑屏障内皮细胞表达的黏附分子在脑缺血再灌注损伤中也起着