吡格列酮对糖尿病兔心房重构的影响和机制研究.ppt

吡格列酮对糖尿病兔心房重构的影响和机制研究 心房颤动（Atrial Fibrillation，AF）是目前临床 最常见的心律失常之一，其发生率随年龄逐年增 加。Braunwald教授曾于上世纪末预言，AF将是 心血管领域在21世纪面临的一大挑战 糖尿病与AF 噻唑烷二酮类药物（TZDs）：主要作用于过氧化物酶体增殖物激活受 体γ（ PPARγ），是高选择性PPARγ激动剂。包括吡格列酮（Pioglitazone）、罗格列酮、曲格列酮等 TZDs ：胰岛素增敏作用；多效作用：抗炎、抗氧化、改善内皮功能等 实验动物及糖尿病模型的建立 电生理实验方案 基线指标情况 炎症指标水平 氧化应激指标水平 心脏超声指标及血压比较 8周心脏超声检查结果 心房电生理指标比较 心房电生理指标比较 心房电生理指标比较 心房电生理指标比较 心房电生理指标比较 心房肌病理检测结果 左房肌HE染色结果 左房肌SR染色结果 心房纤维化的相关性分析 心房肌细胞动作电位的比较 ICa,L电流密度-电压（I-V）曲线 INa电流密度-电压（I-V）曲线 心房组织TNF-α mRNA表达比较 心房组织TLR4 mRNA表达比较 心房组织ERK2/pERK蛋白表达比较 心房组织TGF-β蛋白表达比较 心房组织NF-κB p50蛋白表达比较 心房组织TNF-α蛋白表达比较 心房组织TLR4蛋白表达比较 心房组织HSP70蛋白表达比较 心房组织Cav1.2蛋白表达比较 主要结论 一．四氧嘧啶诱导形成糖尿病家兔模型为胰岛破坏致胰岛素分泌严重不 足而非胰岛素抵抗引起,吡格列酮作为胰岛素增敏剂不能改善本模型 血糖及胰岛素水平，未从发挥降糖作用角度来改善心房重构 二．本糖尿病模型可导致： 1．血清和心房组织中炎症因子及氧化应激标志物浓度升高，NF-κB p50、 TNF-α、TLR4和HSP70等mRNA和蛋白表达水平升高，炎症、氧化应激 反应明显增强，引起心房组织损伤 2．左心房内径增大，心房肌细胞直径和横截面积增大，胶原容积分数升 高，心房肌组织pERK、TGF-β蛋白表达升高，心房明显纤维化 3．心房肌细胞ICa,L电流密度增加、INa电流密度减少，APD90及APD50延长 4．心房肌IACT延长、AERPD增大、AF诱发率明显升高 主要结论 三．吡格列酮下调心房组织NF-κB p50、TNF-α、TLR4和HSP70等基 因和蛋白表达水平，降低炎症和氧化应激指标浓度，具有较强的抗炎 抗氧化应激效应 四．吡格列酮减小左心房内径、细胞直径及横截面积，下调心房肌组织 纤维化指标pERK、TGF-β蛋白表达，减轻糖尿病导致的心房纤维 化，一定程度上改善心房的结构重构 五．吡格列酮可改善增大的IACT及AERPD等电生理参数，使AF诱发率 明显下降，可以恢复ICa,L、INa电流密度及延长的心房肌细胞APD 时程，不改变离子通道最大激活电位和反转电位，抑制糖尿病引发的 心房电重构现象 导致心房重构的主要因素之一：炎症因子与抗炎介质、氧化剂与 抗氧化剂的失衡 TLR4/NF-κB信号转导通路激活（炎症、氧化应激心肌损伤机制的主要通路之一）：TLR4、NF-κB 、TNF-α的mRNA及蛋白表达增加→ TNF-α过度表达引起心房肌局部炎症加重 抗炎抗氧化能力水平降低：ADP、SOD、 CAT 、 NO 应激反应代偿性蛋白表达升高：HSP70，提示HSP70的表达 量对氧化应激水平有明显指示及衡量作用 DM相关AF的主要机制- 心房电重构 心房电生理改变： 心房间传导延迟、IACT延长，AERPD增大、增加复极的不 均一性，促进心房内多个子波的形成和微折返的维持，导致 了AF诱发率的增加 APD延长：Pacher等研究显示，STZ诱导的DM大鼠心房细胞APD90较正常组明 显延长 ICa,L↑ ：8周高血糖状态能够引起动物心肌细胞Ca2+浓度发生变化。 Ca2+通过L型钙通道内流增加，Ca2+-ATP