难治型非小细胞肺癌和耐药分子指标的检测.pdfVIP

65．难治型非小细胞肺癌与耐药分子指标的检测 韩宝惠 上海交通大学附属胸科医院，200030 cell 肺癌是全球发病率和死亡率最高的肿瘤，其中约80％为非小细胞肺癌(non—small lung NSCLC目前仍以联合化疗为主，但1年生存率只有40％左右。 大量的研究发现，影响NSCLC患者化疗效果及生存的主要原因是肿瘤细胞对抗癌药的抗药性也 就是临床常见的难治型肺癌，肺癌难治型的产生与多药耐药基因(MDR)和P一糖蛋白(P—gp)表达 的增加，多药耐药相关蛋白基因(MRP)、肺耐药蛋白基因(LRP)及它们产物表达的增加，以及拓扑 关。近年研究表明细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及其它相关基因 的表达异常与肺癌耐药的产生也存在密切联系。因此前瞻性地进行分子指标的测定，指导化疗用药， 是克服肺癌耐药，提高难治型疗效的关键。 一、信号传导中有关因子介导的耐药 kinase 1．蛋白激酶C与耐药蛋白激酶C(proteinC，PKC)属于丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶家族， 它调控生长因子反应及细胞的增殖和凋亡，参与肿瘤的发生、发展和对抗肿瘤药物的反应…。Sonne． mann等旧。使用第二代反义核苷酸降低PKC0的mRNA和蛋白水平，并联合使用长春新碱或紫杉醇， 结果发现，PKC0水平的下调一方面可明显增强凋亡因子caspase一3的活力，促进细胞凋亡；另一方 面增加了长春新碱诱导的线粒体膜蛋白的消耗，增强了A549细胞对细胞毒药物的敏感性，因此 药性，且两种方法都有效增强了化疗药物诱导的细胞凋亡。目前，进入临床试验的PKC分子靶向药 75％，提示三药联合的疗效优于传统的卡铂／紫杉醇方案【4J。另有报道这三药联合用于治疗50例化疗 失败的NSCLC患者，其中位生存期达到15．9个月¨J。 存、糖原代谢等，与肿瘤细胞的凋亡抑制和肿瘤发生相关。Akt活力的增强与肺癌、卵巢癌和乳腺癌 剂，增强了高表达Akt的细胞对化疗药物的敏感性，促进了凋亡；而在低表达Akt的细胞中这种增强 作用不明显。这些研究表明Akt介导的细胞耐药可能与凋亡抑制相关。 313 不显著；在使用PS2341后24小时内观察到抗凋亡信号的下降，在4小时达到高峰。可见阻断NF— kapaB通路可增加肿瘤细胞的凋亡。目前需更多的前期临床研究来更好地评价阻断NF—kapaB在治疗 上的价值。 factor (4)表皮生长因子受体与耐药表皮生长因子受体(epidermal growth receptor，EGFR)是 一种细胞膜表面的糖蛋白受体，当EGFR与配体结合活化后，经过一系列途径将信号传人细胞内，刺 激细胞的生长增殖。对EGFR在肺癌中分布和表达情况的研究证实：EGFR在正常肺组织中的表达很 低；在NSCLC尤其是鳞癌中存在EGFR的过度表达。由于EGFR的高表达可以促进肿瘤细胞增殖、 肿瘤血管生成、粘附、侵袭转移和拮抗肿瘤细胞的凋亡[111，而且EGFR酪氨酸激酶是信号传导的必 要条件，因而EGFR成为肿瘤治疗的重要靶点。目前出现的EGFR靶向治疗的方案有： 者的中位生存期、改善症状，提高患者的生活质量，且没有严重副作用。两个多中心随机化Ⅲ期临床 上，三药联合并未显示出优越性013,14]。 Iressa疗效间存在重要联系，如Haber等对未接受Iressa治疗的119例NSCLC进行了EGFR18、19、 21外显子突变检测，结果显示，基因突变率为13％(16／119)，其中日本人突变率26％、美国人的 或k—Ras基因突变有关mJ。因此对晚期NSCLC患者检测EGFR基因突变，可能有助于选择适当的 患者并对疗效进行分子预测。 体的形成，使酪氨酸激酶不能被激活。2003年的ASCO会