生长激素在胃肠癌中作用地研究进展.pdfVIP

2011 全国肠外肠内营养学术会议论文集 生长激素在胃肠癌中作用的研究进展 王琳，谢贤和 （海南省人民医院肿瘤内科，海南 海口 570311） 【摘要】生长激素（growth hormone，GH）是脑垂体前叶嗜酸粒细胞分泌的一种蛋白 质激素，生理剂量的主要作用是促进儿童正常的生长发育。药理剂量的主要作用是合成代谢。 由于生长激素及其中间介质胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1） 都是有丝分裂原，具有潜在的致癌性及可能促进肿瘤生长的作用，所以在胃肠癌患者中使用 存在安全性的顾虑。目前的研究分歧较大，倾向于体外实验促进肿瘤生长，而体内的结果往 往不一致，甚至相反，提示生长激素作用机制的复杂性。涉及胃肠癌发生发展的机制可能有 凋亡、癌基因的过度表达、基质的降解等等，分子通路及调控机制还需要进一步研究明确。 【关键词】生长激素 胃肠癌 机制 生长激素(hGH)是调控人出生后生长发育和新陈代谢的重要物质，重组人生长激素(rhGH) 已用于治疗充血性心力衰竭、重症颅脑损伤、严重烧伤、急性胰腺炎、多发性肌炎、肠外瘘、 肝硬化低蛋白血症、骨质疏松症、慢阻肺[1]等疾病。但对于肿瘤的发生发展及临床应用等方 面争议较多，我们针对 hGH 在胃肠癌中的作用简要作一综述。 1 hGH 亚型及生理功能 主要的亚型包括 22kD hGH、20kD hGH、17kD hGH和 5kD hGH等四种[2]。22kD hGH 在人 体内是含量最多的、最主要的生长激素，约占垂体 hGH 的70％～75％，占血液循环 hGH 的 43％；主要生理功能包括三个方面，一是促生长作用，特别是促进骨、软骨和组织的生长。 二是代谢调节作用，即促进细胞对氨基酸的摄取、加速蛋白质和胶原的合成、促进脂肪分解， 增加和抑制葡萄糖的氧化等。三是调节机体免疫功能，影响 B 细胞的发育和功能，增强 NK 细胞的杀伤活性等[3]。20kD hGH 和22kD hGH 相似的分子结构以及功能，对代谢的影响和 22kD hGH 相当，5kD hGH 和17kD hGH 具有调节体内糖代谢平衡的生理功能。 2 hGH 及受体与胃肠癌 2.1 hGH 受体(Growth Hormone Receptor，hGHR) hGH 属蛋白质激素，与分布于组织细胞表面的 hGHR 结合而发挥其生理功能，hGHR 在人 体内的分布几乎无所不在 [4] 。22kD hGH 有两个受体结合位点，这两个位点依次、连续的同 hGHR 结合，然后聚合形成 1：2 复合物（激活型），激发 hGH 的生物活性。若 22kD hGH 过 量时，形成 1：1 复合物（失活型）。17kD hGH 与hGHR 的亲和力较 22kD hGH低 10％。而 5kD hGH 没有 hGHR 的结合位点。GH 与 GHR 结合后，GHR 二聚化，Jak-2 的集合和激活促进 其自我磷酸化和 GHR 的酪氨酸残基磷酸化，最终引起各种转录因子激活，如 Elk-1、STAT、 PI-3K 等转录因子，促进早期反应基因的转录，如 c-fos、egr-1 和junB等。 2.2 GH/GHR与胃肠癌 曾有研究报道，肢端肥大症患者肠道癌前病变(腺瘤)和腺癌的发生率增加，且合并有胃 腺癌发生[5] [6] 。Watanabe 用 N-甲基-亚硝胺诱导 F344 小鼠胃癌模型中发现 GHR 水平增高。GH 可以促进某些结直肠癌细胞系(如：SW480及 COLO-205 细胞系等)的增殖[7]。在人体结直肠癌 亦存在 GHR 的高表达，并与肿瘤阶段及肿瘤分化呈显著负相关[8,9]，而在细胞核的表达可能 与肿瘤发生、发展和转移有关[10]。郭爱萍等[11]的研究发现，rhGH 在体外不会促进 GHR 缺乏 的胃癌细胞增殖。GHR 高表达的直肠癌细胞对放疗反应差，放疗后残存的肿瘤 GHR表达上调 [12]。我们的研究发现：在体外环境下，rhGH 促 GHR 阳性表达的结肠癌细胞增殖,且对 5-FU 化疗有抵抗,对于不表达 GHR 的结肠癌细胞无上述作用[13]。结直肠癌患者术后短期应用 rhGH 和肠外营养有利促进蛋白质合成